Personalizovaná terapie inhibitorem kinázy v kombinaci s chemoterapií při léčbě pacientů s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií a akutní lymfoblastickou leukémií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzenou AML nebo ALL, s výjimkou akutní promyelocytární leukémie (APL); pro histologické potvrzení musí být biopsie kostní dřeně a aspirát přezkoumány na Oregon Health & Science University (OHSU)
• Pacienti musí mít nově diagnostikovanou AML nebo ALL bez předchozí léčby; hydroxymočovině bude umožněno kontrolovat počet periferních blastů, jak je klinicky indikováno, ale před zahájením léčby inhibitorem tyrosinkinázy [TKI] by bylo nutné ji zastavit; kyselina all-trans retinová (ATRA) je povolena v období před vyloučením diagnózy APL; předchozí radiační léčba je přípustná; pacienti musí být považováni za způsobilé pro léčbu cytotoxickou indukční chemoterapií s cytarabinem a idarubicinem pro AML nebo hyper-cyklofosfamidem, dexamethasonem, doxorubicinem, vinkristin sulfátem (CVAD) pro ALL; pacienti nově diagnostikovaní s ALL nesměli podstoupit žádnou předchozí léčbu ALL s výjimkou steroidů (tj. prednison, dexamethason); intratekální methotrexát nebo cytarabin, povolený před a během období náboru pro AML a ALL
• Subjekty musí být ve věku >= 18 let a =< 64 pro AML a > 40 a =< 64 pro VŠECHNY
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Celkový bilirubin < 2,0 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální ULN a předpokládá se, že jsou způsobeny hepatocelulární dysfunkcí
• Draslík > dolní hranice normálu (LLN) nebo korigovatelný suplementy před první dávkou studovaného léku
• Hořčík > LLN nebo korigovatelné doplňky před první dávkou studovaného léku
• Celkový vápník (upravený na sérový albumin) >= LLN nebo upravitelný suplementy před první dávkou studovaného léku
• Sérová amyláza a lipáza =< 1,5 x ústavní ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 2,0 nebo korigovatelný na 2,0 léčbou vitaminem K
• Korigovaný QT (QTc) =< 450 ms. pro muže nebo QTc =< 470 msec. pro ženy
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• Žádné klinicky významné nekontrolované infekce, jak určil výzkumník
• Pacienti musí mít možnost užívat léky perorálně

• Osoby s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s adekvátní metodou antikoncepce po celou dobu léčby a po dobu nejméně 4 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 8 dnů před zahájením podávání studovaného léku
• Pacienti musí být ochotni přijímat transfuze krevních produktů
• Schopnost porozumět a ochota podepsat dokument s písemným informovaným souhlasem a dokumentaci HIPAA (Health Insurance Portability and Accountability Act)
• KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ SPECIFICKÉ DROGY

• DASATINIB

  • Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením léčby studovaným lékem
  • Ženy nesmí kojit
  • WOCBP musí souhlasit s tím, že se bude řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovaným lékem plus 30 dnů (trvání ovulačního cyklu) celkem 30 dnů po ukončení léčby
  • Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu léčby studovaným lékem plus 90 dnů (trvání obratu spermií) celkem 90 dnů po ukončení léčby
  • Azoospermičtí muži a WOCBP, kteří nejsou heterosexuálně aktivní, jsou osvobozeni od požadavků na antikoncepci; WOCBP však stále musí podstoupit těhotenský test
  • Vyšetřovatelé radí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o důležitosti prevence těhotenství a důsledcích neočekávaného těhotenství; vyšetřovatelé doporučí WOCBP a mužské subjekty, které jsou sexuálně aktivní s WOCBP, o používání vysoce účinné antikoncepce; vysoce účinné metody antikoncepce mají při důsledném a správném používání míru selhání < 1 %.
  • Subjekty musí souhlasit minimálně s použitím dvou metod antikoncepce, přičemž jedna metoda je vysoce účinná a druhá metoda je buď vysoce účinná, nebo méně účinná.

Kritéria vyloučení:

• Nově diagnostikovaní pacienti s AML, kteří jsou identifikováni bodovou mutací FLT3-ITD nebo tyrosinkinázové domény (TKD) v kodonu pro aspartátový (D835) nebo isoleucinový (I836) zbytek
• Pacienti s diagnózou Philadelphia chromozom (Ph)+ ALL nejsou způsobilí
• Subjekty, které v současné době dostávají jiné vyšetřovací látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studijní činidlo nebo jiné látky použité ve studii
• Léky, které ovlivňují systémy cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4), jsou povoleny, ale měly by být používány s opatrností v závislosti na konkrétním použitém inhibitoru kinázy
• Všechny léky a doplňky mimo studii budou přezkoumány a monitorovány týmem lůžkové lékárny; pacienti budou odrazováni od užívání bylin a dalších doplňků

• Bez konzultace s lékárníkem pro chemoterapii by pacientům neměly být předepisovány souběžné léky, které mohou přispívat k prodloužení QTc; další EKG by měla být provedena u zkoušejícího diskrétnost k zajištění bezpečnosti subjektu; léky, které jsou obecně přijímány pro zvýšení rizika Torsades de Pointes, zahrnují (mimo jiné):

  • Chinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, ibutilid, dofetilid, sotalol
  • Erythromycin, klarithromycin
  • Chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chlorochin, domperidon, halofantrin, levomethadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• Ejekční frakce levé komory < 50 %
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání třídy III podle New York Heart Association (NYHA), nekontrolované anginy pectoris, infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody během 6 měsíců před zařazením do studie nebo psychiatrických onemocnění/sociálních situací, které by omezovaly dodržování studie požadavky
• Pacienti se známou diagnózou viru lidské imunodeficience (HIV) jsou ze studie vyloučeni
• Anamnéza přecitlivělosti na kterýkoli z inhibitorů kináz zahrnutých v této studii
• Ze studie jsou vyloučeny těhotné nebo kojící ženy
• Diagnostikovaný vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
• Jakákoli anamnéza významné krvácivé poruchy nesouvisející s rakovinou, včetně jakékoli vrozené krvácivé poruchy nebo jakékoli získané krvácivé poruchy do jednoho roku od zahájení studie
• Jakákoli anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie (jako je ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace nebo torsade de pointes)
• Pacienti nesmí mít klinicky významný malabsorpční syndrom nebo anamnézu
• Všichni pacienti musí vysadit protidestičková činidla nebo antikoagulancia 7 dní před zahájením podávání studovaného léku
• Všem pacientům s nezhojenými ranami nebo píštělemi by neměl být podáván vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) inhibující TKI
• KRITÉRIA PRO VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ PRO DROGY

• PONATINIB

  • Pacienti s cytogeneticky „příznivým rizikem“ AML (leukémie s core-binding faktorem) nebudou zařazeni do ramene s ponatinibem; testování pomocí cytogenetiky a fluorescenční in situ hybridizace (FISH) může stanovit tento podtyp do 7 dnů od diagnostické biopsie kostní dřeně
  • Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku studie nebo anamnéza chronické pankreatitidy
  • Nekontrolovaná hypertriglyceridémie (triglyceridy > 450 mg/dl)

  • Jakákoli anamnéza infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo revaskularizace

    • Jakákoli anamnéza žilní tromboembolie, včetně hluboké žilní trombózy nebo plicní embolie, s výjimkou hluboké žilní trombózy spojené s horními končetinami/liniovými žilami (DVT), která je adekvátně léčena (odstraněna linie a/nebo pacient antikoagulován)
  • Nekontrolovaná hypertenze (diastolický krevní tlak > 90 mm Hg; systolický > 140 mm Hg); pacienti s hypertenzí by měli být při vstupu do studie léčeni, aby se dosáhlo kontroly krevního tlaku

• DASATINIB

  • Jakákoli anamnéza srdečního bloku druhého nebo třetího stupně (může být způsobilá, pokud má subjekt v současné době kardiostimulátor)
  • Známá plicní arteriální hypertenze
  • Pacienti nemusí mít klinicky významný pleurální nebo perikardiální výpotek podle uvážení poskytovatele

• SORAFENIB

  • Velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 30 dnů
  • Nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
  • Trombotické nebo embolické žilní nebo arteriální příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda, včetně přechodných ischemických ataků, arteriální trombóza, hluboká žilní trombóza a plicní embolie během posledních 6 měsíců
  • Vhodné jsou HŽT spojené s horními končetinami/linií, které jsou adekvátně léčeny (odstraněna linie a/nebo pacient antikoagulován)
  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Aktivní krvácení během screeningu
  • Hypersenzitivita na sorafenib

• Idealalisib

  • Pokračující poškození jater vyvolané léky, chronická aktivní hepatitida C (virus hepatitidy C [HCV]), chronická aktivní hepatitida B (virus hepatitidy B [HBV]), alkoholické onemocnění jater, nealkoholická steatohepatitida, primární biliární cirhóza, extrahepatální obstrukce způsobená cholelitiáza, cirhóza jater, portální hypertenze nebo autoimunitní hepatitida v anamnéze
  • Probíhající symptomatická pneumonitida
  • Probíhající zánětlivé onemocnění střev nebo autoimunitní kolitida
  • Probíhající infekce, léčba nebo profylaxe cytomegalovirem (CMV) během posledních 28 dnů před screeningovým testem na aktivní CMV
  • Závažná alergická reakce v anamnéze včetně anafylaxe a epidermální nekrolýzy

• ruxolitinib

  • Chronická aktivní hepatitida C (HCV)