Terapia personalizada con inhibidores de la cinasa combinada con quimioterapia en el tratamiento de pacientes con leucemia mieloide aguda y leucemia linfoblástica aguda recién diagnosticadas

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener AML o ALL confirmados histológicamente, excluyendo la leucemia promielocítica aguda (APL); para la confirmación histológica, se debe revisar una biopsia y aspirado de médula ósea en la Oregon Health & Science University (OHSU)
• Los pacientes deben tener LMA o LLA recién diagnosticada sin tratamiento previo; se permitirá que la hidroxiurea controle el recuento de blastos periféricos según esté clínicamente indicado, pero deberá suspenderse antes de iniciar el inhibidor de la tirosina quinasa [TKI]); el ácido retinoico todo trans (ATRA) está permitido durante el período previo a descartar un diagnóstico de LPA; se permite el tratamiento previo con radiación; los pacientes deben ser considerados elegibles para el tratamiento con quimioterapia de inducción citotóxica con citarabina e idarrubicina para la AML o hiperciclofosfamida, dexametasona, doxorrubicina, sulfato de vincristina (CVAD) para la LLA; los pacientes recién diagnosticados con ALL no deben haber recibido tratamiento previo para su ALL con la excepción de esteroides (es decir, prednisona, dexametasona); metotrexato intratecal o citarabina, permitido antes y durante el período de inscripción para AML y ALL
• Los sujetos deben tener entre >= 18 años y =< 64 para AML y > 40 y =< 64 para TODOS
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina total < 2,0 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 veces el ULN institucional y se cree que se debe a una disfunción hepatocelular
• Potasio > límite inferior normal (LLN) o corregible con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio
• Magnesio > LLN o corregible con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio
• Calcio total (corregido por albúmina sérica) >= LLN o corregible con suplementos antes de la primera dosis del medicamento del estudio
• Amilasa y lipasa séricas =< 1,5 x LSN institucional
• Razón internacional normalizada (INR) = < 2.0 o corregible a 2.0 con terapia de vitamina K
• QT corregido (QTc) =< 450 mseg. para hombres o QTc =< 470 mseg. para mujeres
• Creatinina < 2,0 x LSN
• Sin infecciones no controladas clínicamente significativas según lo determinado por el investigador
• Los pacientes deben poder tomar medicamentos orales.

• Las personas con potencial reproductivo deben aceptar un método anticonceptivo adecuado durante todo el tratamiento y durante al menos 4 semanas después de suspender el fármaco del estudio.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 8 días anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio.
• Los pacientes deben estar dispuestos a aceptar transfusiones de hemoderivados.
• Capacidad para comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y la documentación de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico (HIPAA)
• CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE DROGAS

• DASATINIB

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del fármaco del estudio
  • Las mujeres no deben estar amamantando
  • La WOCBP debe aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio, más 30 días (duración del ciclo ovulatorio) para un total de 30 días posteriores a la finalización del tratamiento.
  • Los hombres sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el fármaco del estudio más 90 días (duración del recambio de esperma) para un total de 90 días después de la finalización del tratamiento.
  • Los varones azoospérmicos y WOCBP, que no son heterosexualmente activos, están exentos de los requisitos anticonceptivos; sin embargo, WOCBP aún debe someterse a pruebas de embarazo
  • Los investigadores deberán asesorar a WOCBP y sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre la importancia de la prevención del embarazo y las implicaciones de un embarazo inesperado; los investigadores deberán asesorar a WOCBP y a los sujetos masculinos sexualmente activos con WOCBP sobre el uso de métodos anticonceptivos altamente efectivos; los métodos anticonceptivos altamente efectivos tienen una tasa de falla de < 1% cuando se usan de manera constante y correcta
  • Como mínimo, los sujetos deben estar de acuerdo con el uso de dos métodos anticonceptivos, siendo un método altamente efectivo y el otro altamente efectivo o menos efectivo.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con LMA recién diagnosticada que se identifican con FLT3-ITD o mutación puntual del dominio tirosina quinasa (TKD) en el codón para un residuo de aspartato (D835) o isoleucina (I836)
• Los pacientes con un diagnóstico de LLA del cromosoma Filadelfia (Ph)+ no son elegibles
• Sujetos que actualmente están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al agente del estudio u otros agentes utilizados en el estudio
• Los medicamentos que afectan los sistemas del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 están permitidos, pero deben usarse con precaución según el inhibidor de quinasa específico que se use.
• Todos los medicamentos y suplementos del estudio externo serán revisados ​​y supervisados ​​por el equipo de farmacia para pacientes hospitalizados; se desaconsejará a los pacientes que tomen hierbas y suplementos adicionales

• A los pacientes no se les deben recetar medicamentos concomitantes que puedan contribuir a prolongar el intervalo QTc sin consultar con el farmacéutico de quimioterapia; Se deben realizar ECG adicionales en la casa del investigador. discreción para garantizar la seguridad del sujeto; Los medicamentos generalmente aceptados para aumentar el riesgo de Torsades de Pointes incluyen (pero no se limitan a):

  • Quinidina, procainamida, disopiramida
  • Amiodarona, ibutilida, dofetilida, sotalol
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, pimozida
  • Cisaprida, bepridil, droperidol, metadona, arsénico, cloroquina, domperidona, halofantrina, levometadil, pentamidina, esparfloxacina, lidoflazina
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, insuficiencia cardíaca congestiva clase III sintomática de la New York Heart Association (NYHA), angina de pecho no controlada, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento del estudio requisitos
• Los pacientes con un diagnóstico conocido de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) están excluidos del estudio.
• Antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de los inhibidores de la cinasa incluidos en este estudio
• Las mujeres embarazadas o lactantes están excluidas del estudio.
• Síndrome de QT largo congénito diagnosticado
• Cualquier historial de trastorno hemorrágico significativo no relacionado con el cáncer, incluido cualquier trastorno hemorrágico congénito o cualquier trastorno hemorrágico adquirido dentro del año anterior al inicio del estudio.
• Cualquier historial de arritmia ventricular clínicamente significativa (como taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o torsade de pointes)
• Los pacientes no deben tener síndrome de malabsorción clínicamente significativo o antecedentes
• Todos los pacientes deben suspender los agentes antiplaquetarios o anticoagulantes 7 días antes del inicio del fármaco del estudio.
• Todos los pacientes con heridas no cicatrizadas o fístulas no deben recibir TKI inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS

• PONATINIB

  • Los pacientes con LMA (leucemias con factor de unión al núcleo) citogenéticamente de "riesgo favorable" no se inscribirán en el grupo de ponatinib; las pruebas con citogenética e hibridación fluorescente in situ (FISH) pueden establecer este subtipo dentro de los 7 días posteriores a la biopsia de médula ósea de diagnóstico
  • Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior al estudio o antecedentes de pancreatitis crónica
  • Hipertrigliceridemia no controlada (triglicéridos > 450 mg/dL)

  • Cualquier antecedente de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o revascularización

    • Cualquier historial de tromboembolismo venoso, incluida la trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar, con la excepción de la trombosis venosa profunda (TVP) asociada a la extremidad superior/vía, que se trata adecuadamente (vía retirada y/o anticoagulado por el paciente)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial diastólica > 90 mm Hg; sistólica > 140 mm Hg); los pacientes con hipertensión deben estar bajo tratamiento al ingresar al estudio para efectuar el control de la presión arterial

• DASATINIB

  • Cualquier historial de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado (puede ser elegible si el sujeto actualmente tiene un marcapasos)
  • Hipertensión arterial pulmonar conocida
  • Los pacientes pueden no tener un derrame pleural o pericárdico clínicamente significativo según el criterio del proveedor

• SORAFENIB

  • Cirugía mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 30 días
  • Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza
  • Eventos venosos o arteriales trombóticos o embólicos, como accidente cerebrovascular, incluidos ataques isquémicos transitorios, trombosis arterial, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en los últimos 6 meses
  • Son elegibles las TVP asociadas con la vía/extremidad superior que se tratan adecuadamente (se retira la vía y/o el paciente recibe anticoagulantes).
  • Hipertensión no controlada
  • Sangrado activo durante el cribado
  • Hipersensibilidad al sorafenib

• idelalisib

  • Daño hepático inducido por fármacos en curso, hepatitis C crónica activa (virus de la hepatitis C [VHC]), hepatitis B crónica activa (virus de la hepatitis B [VHB]), hepatopatía alcohólica, esteatohepatitis no alcohólica, cirrosis biliar primaria, obstrucción extrahepática causada por colelitiasis, cirrosis hepática, hipertensión portal o antecedentes de hepatitis autoinmune
  • Neumonitis sintomática en curso
  • Enfermedad inflamatoria intestinal en curso o colitis autoinmune
  • Infección, tratamiento o profilaxis por citomegalovirus (CMV) en curso en los últimos 28 días antes de la prueba de detección de CMV activo
  • Antecedentes de reacciones alérgicas graves, incluidas anafilaxia y necrólisis epidérmica.

• ruxolitinib

  • Hepatitis C crónica activa (VHC)