Персонализированная терапия ингибиторами киназы в сочетании с химиотерапией при лечении пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом и острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный ОМЛ или ОЛЛ, за исключением острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ); для гистологического подтверждения биопсия костного мозга и аспирация должны быть рассмотрены в Орегонском университете здравоохранения и науки (OHSU).
• Пациенты должны иметь недавно диагностированный ОМЛ или ОЛЛ без предшествующего лечения; гидроксимочевина будет разрешена для контроля количества периферических бластов по клиническим показаниям, но ее необходимо будет прекратить до начала применения ингибитора тирозинкиназы [TKI]); полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) разрешена в период до исключения диагноза ОФЛ; допустимо предшествующее лучевое лечение; пациенты должны иметь право на лечение цитотоксической индукционной химиотерапией цитарабином и идарубицином при ОМЛ или гиперциклофосфамидом, дексаметазоном, доксорубицином, винкристина сульфатом (CVAD) при ОЛЛ; пациенты, у которых впервые диагностирован ОЛЛ, не должны ранее получать лечение от ОЛЛ, за исключением стероидов (т. преднизолон, дексаметазон); интратекальный метотрексат или цитарабин, разрешенный до и в течение всего периода регистрации для лечения ОМЛ и ОЛЛ
• Субъекты должны быть в возрасте от >= 18 лет и =< 64 лет для ОМЛ и> 40 и =< 64 лет для ВСЕХ
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Общий билирубин <2,0 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленная ВГН и считается, что это связано с гепатоцеллюлярной дисфункцией
• Калий > нижнего предела нормы (LLN) или корректируется добавками до первой дозы исследуемого препарата
• Магний > НГН или корректируется добавками до первой дозы исследуемого препарата
• Общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) >= НГН или корректируется добавками до первой дозы исследуемого препарата
• Амилаза и липаза в сыворотке = < 1,5 x ВГН учреждения
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 2,0 или корректируется до 2,0 с помощью терапии витамином К
• Скорректированный интервал QT (QTc) =< 450 мс. для мужчин или QTc =< 470 мсек. для женщин
• Креатинин < 2,0 x ВГН
• Отсутствие клинически значимых неконтролируемых инфекций по данным исследователя
• Пациенты должны иметь возможность принимать пероральные препараты

• Лица с репродуктивным потенциалом должны согласиться на адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 4 недель после прекращения приема исследуемого препарата.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 8 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Пациенты должны быть готовы принять переливание продуктов крови
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии и документацию Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования (HIPAA)
• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ КОНКРЕТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

• ДАСАТИНИБ

  • Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентные единицы хорионического гонадотропина [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала приема исследуемого препарата.
  • Женщины не должны кормить грудью
  • WOCBP должен согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 30 дней (продолжительность овуляторного цикла), в общей сложности 30 дней после завершения лечения.
  • Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом плюс 90 дней (длительность оборота спермы), в общей сложности 90 дней после завершения лечения.
  • Мужчины с азооспермией и WOCBP, не ведущие гетеросексуальной активности, освобождаются от требований к контрацепции; однако WOCBP все равно должен пройти тест на беременность.
  • Исследователи должны проконсультировать женщин-женщин и лиц мужского пола, ведущих активную половую жизнь с женщинами-женщинами, о важности предотвращения беременности и последствиях неожиданной беременности; исследователи должны информировать WOCBP и субъектов мужского пола, ведущих половую жизнь с WOCBP, об использовании высокоэффективных средств контрацепции; высокоэффективные методы контрацепции имеют частоту неудач < 1% при постоянном и правильном использовании
  • Как минимум, субъекты должны согласиться на использование двух методов контрацепции, один из которых является высокоэффективным, а другой — либо высокоэффективным, либо менее эффективным.

Критерий исключения:

• Пациенты с недавно диагностированным ОМЛ, у которых выявлена ​​точечная мутация FLT3-ITD или домена тирозинкиназы (TKD) в кодоне остатка аспартата (D835) или изолейцина (I836).
• Пациенты с диагнозом филадельфийская хромосома (Ph) + ВСЕ не подходят.
• Субъекты, которые в настоящее время получают какие-либо другие исследуемые агенты
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым агентом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Препараты, влияющие на системы цитохрома P450 семейства 3, подсемейства A, полипептида 4 (CYP3A4), разрешены, но их следует использовать с осторожностью в зависимости от используемого конкретного ингибитора киназы.
• Все лекарства и добавки, не входящие в исследование, будут проверяться и контролироваться командой стационарной аптеки; пациентам не рекомендуется принимать травы и дополнительные добавки

• Пациентам не следует назначать сопутствующие препараты, которые могут способствовать удлинению интервала QTc, без консультации с фармацевтом-химиотерапевтом; дополнительные ЭКГ должны быть сделаны у следователя осмотрительность для обеспечения безопасности субъекта; препараты, которые обычно увеличивают риск пируэтной желудочковой тахикардии, включают (но не ограничиваются):

  • Хинидин, прокаинамид, дизопирамид
  • Амиодарон, ибутилид, дофетилид, соталол
  • Эритромицин, Кларитромицин
  • Хлорпромазин, мезоридазин, тиоридазин, пимозид
  • Цизаприд, бепридил, дроперидол, метадон, мышьяк, хлорохин, домперидон, галофантрин, левометадил, пентамидин, спарфлоксацин, лидофлазин
• Фракция выброса левого желудочка < 50%
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, симптоматическую застойную сердечную недостаточность класса III по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемую стенокардию, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до включения в исследование, а также психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение режима исследования. требования
• Пациенты с известным диагнозом вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из исследования.
• История гиперчувствительности к любому из ингибиторов киназы, включенных в это исследование.
• Беременные и кормящие женщины исключаются из исследования.
• Диагностированный врожденный синдром удлиненного интервала QT
• Любая история значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком, включая любое врожденное нарушение свертываемости крови или любое приобретенное нарушение свертываемости крови в течение одного года с начала исследования.
• Любая история клинически значимой желудочковой аритмии (например, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или torsade de pointes)
• Пациенты не должны иметь клинически значимого синдрома мальабсорбции или анамнеза.
• Все пациенты должны прекратить прием антиагрегантов или антикоагулянтов за 7 дней до начала приема исследуемого препарата.
• Всем пациентам с незаживающими ранами или свищами не следует назначать фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибирующий ИТК.
• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ, СВЯЗАННЫЕ С ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

• ПОНАТИНИБ

  • Пациенты с цитогенетически «благоприятным риском» ОМЛ (лейкозы с основным фактором связывания) не будут включены в группу понатиниба; тестирование с помощью цитогенетики и флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) может установить этот подтип в течение 7 дней после диагностической биопсии костного мозга.
  • Анамнез острого панкреатита в течение 1 года исследования или хронический панкреатит в анамнезе
  • Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)

  • Любой инфаркт миокарда, инсульт или реваскуляризация в анамнезе

    • Любая венозная тромбоэмболия в анамнезе, включая тромбоз глубоких вен или эмболию легочной артерии, за исключением тромбоза глубоких вен верхних конечностей/линии (ТГВ), который адекватно лечится (удаление катетера и/или введение пациенту антикоагулянтов)
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 90 мм рт. ст., систолическое > 140 мм рт. ст.); пациенты с артериальной гипертензией должны проходить лечение при включении в исследование для контроля артериального давления.

• ДАСАТИНИБ

  • Любая история блокады сердца второй или третьей степени (может быть приемлемой, если у субъекта в настоящее время есть кардиостимулятор)
  • Известная легочная артериальная гипертензия
  • Пациенты могут не иметь клинически значимого плеврального или перикардиального выпота по усмотрению врача.

• СОРАФЕНИБ

  • Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 30 дней
  • Незаживающая рана, язва или перелом кости
  • Тромботические или эмболические венозные или артериальные явления, такие как нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторные ишемические атаки, артериальный тромбоз, тромбоз глубоких вен и легочную эмболию в течение последних 6 месяцев
  • ТГВ, связанные с верхней конечностью/линии, которые адекватно лечатся (линия удалена и/или пациент получает антикоагулянты), являются подходящими.
  • Неконтролируемая гипертензия
  • Активное кровотечение во время скрининга
  • Повышенная чувствительность к сорафенибу

• Иделалисиб

  • Продолжающееся лекарственное поражение печени, хронический активный гепатит С (вирус гепатита С [ВГС]), хронический активный гепатит В (вирус гепатита В [ВГВ]), алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз, внепеченочная обструкция, вызванная желчнокаменная болезнь, цирроз печени, портальная гипертензия или аутоиммунный гепатит в анамнезе
  • Продолжающийся симптоматический пневмонит
  • Текущее воспалительное заболевание кишечника или аутоиммунный колит
  • Текущая цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция, лечение или профилактика в течение последних 28 дней до скринингового теста на активный ЦМВ
  • Серьезные аллергические реакции в анамнезе, включая анафилаксию и эпидермальный некролиз.

• руксолитиниб

  • Хронический активный гепатит С (HCV)