Személyre szabott kinázgátló terápia kemoterápiával kombinálva újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában és akut limfoblasztos leukémiában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A betegeknek szövettanilag igazolt AML-rel vagy ALL-vel kell rendelkezniük, kivéve az akut promielocitás leukémiát (APL); szövettani megerősítéshez csontvelő-biopsziát és aspirátumot kell felülvizsgálni az Oregon Egészségügyi és Tudományos Egyetemen (OHSU)
• A betegeknek újonnan diagnosztizált AML-ben vagy ALL-ben kell lenniük előzetes kezelés nélkül; a hidroxi-karbamid szabályozhatja a perifériás blasztok számát, amint azt klinikailag indokolt, de le kell állítani a tirozin-kináz inhibitor [TKI] kezelésének megkezdése előtt); all-transz-retinoinsav (ATRA) megengedett az APL diagnózisának kizárását megelőző időszakban; korábbi sugárkezelés megengedett; a betegeket alkalmasnak kell tekinteni a citotoxikus indukciós kemoterápiás kezelésre citarabinnal és idarubicinnel AML esetén, vagy hiperciklofoszfamiddal, dexametazonnal, doxorubicinnel, vinkrisztin-szulfáttal (CVAD) ALL esetén; Az újonnan diagnosztizált ALL-es betegek nem részesültek előzetes kezelésben ALL-re, kivéve a szteroidokat (pl. prednizon, dexametazon); intratekális metotrexát vagy citarabin, engedélyezett az AML és az ALL beiratkozási időszaka előtt és alatt
• Az alanyok életkora >= 18 év és =< 64 év közötti AML esetén, illetve > 40 és =< 64 év közötti ALL esetén
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményállapota =< 2
• Összes bilirubin < 2,0 x a normál intézményi felső határ (ULN)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) =< 2,5-szerese az intézményi felső határértéknek, és feltételezhetően hepatocelluláris diszfunkció miatt van
• Kálium > a normál alsó határa (LLN) vagy a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt kiegészítőkkel korrigálható
• Magnézium > LLN vagy kiegészítéssel korrigálható a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva) >= LLN vagy kiegészítéssel korrigálható a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt
• Szérum amiláz és lipáz =< 1,5 x intézményi ULN
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 2,0 vagy K-vitamin terápiával 2,0-ra korrigálható
• Korrigált QT (QTc) =< 450 msec. férfiaknál vagy QTc =< 470 msec. nőknek
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• A vizsgáló megállapítása szerint nincs klinikailag jelentős kontrollálatlan fertőzés
• A betegeknek képesnek kell lenniük orális gyógyszerek szedésére

• A reproduktív képességű személyeknek meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlási módszerben a kezelés során, és legalább 4 hétig a vizsgálati gyógyszer abbahagyása után.

  • A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt 8 napon belül
• A betegeknek hajlandónak kell lenniük vérkészítmény transzfúziók elfogadására
• Képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot és az egészségbiztosítási hordozhatóságról és elszámoltathatóságról szóló törvény (HIPAA) dokumentációját
• GYÓGYSZER-SPECIFIKUS BEVONÁSI KRITÉRIUMOK

• DASATINIB

  • Fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) kell a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt 24 órán belül.
  • A nők nem szoptathatnak
  • A WOCBP-nek bele kell egyeznie a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasítások betartásába a vizsgált gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 30 napig (az ovulációs ciklus időtartama), összesen 30 napig a kezelés befejezése után.
  • A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati gyógyszerrel végzett kezelés időtartama alatt, plusz 90 napig (a spermiumforgalom időtartama), összesen 90 napig a kezelés befejezése után.
  • Azoospermikus hímek és WOCBP, akik nem heteroszexuálisan aktívak, mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól; a WOCBP-nek azonban terhességi tesztet kell végeznie
  • A nyomozóknak tanácsot kell adniuk a WOCBP-nek és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a terhesség megelőzésének fontosságáról és a váratlan terhesség következményeiről; a vizsgálók tanácsot adnak a WOCBP-vel és a WOCBP-vel szexuálisan aktív férfi alanyoknak a rendkívül hatékony fogamzásgátlás használatáról; A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek következetes és helyes alkalmazása esetén a sikertelenség aránya < 1%.
  • Az alanyoknak legalább két fogamzásgátlási módszer alkalmazását kell elfogadniuk, amelyek közül az egyik nagyon hatékony, a másik pedig nagyon hatékony vagy kevésbé hatékony.

Kizárási kritériumok:

• Újonnan diagnosztizált AML-betegek, akiknél FLT3-ITD vagy tirozin kináz domén (TKD) pontmutációt azonosítottak az aszpartát (D835) vagy izoleucin (I836) kodonjában
• A Philadelphia kromoszómával (Ph)+ ALL diagnosztizált betegek nem jogosultak
• Azok az alanyok, akik jelenleg bármilyen más vizsgálószert kapnak
• Olyan allergiás reakciók anamnézisében, amelyek hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók, mint a vizsgálati szerhez vagy a vizsgálatban használt egyéb anyagokhoz
• A citokróm P450 család 3, A alcsalád, polipeptid 4 (CYP3A4) rendszerét befolyásoló gyógyszerek megengedettek, de óvatosan kell alkalmazni az alkalmazott kináz inhibitortól függően.
• Minden külső vizsgálati gyógyszert és kiegészítőt a fekvőbeteg gyógyszertár csapata felülvizsgál és felügyel; a betegek nem hajlandók gyógynövényeket és kiegészítő táplálékkiegészítőket szedni

• A betegeknek nem szabad egyidejűleg olyan gyógyszereket felírni, amelyek hozzájárulhatnak a QTc megnyúlásához, a kemoterápiás gyógyszerészrel való konzultáció nélkül; további EKG-t kell végezni a vizsgálónál diszkréció az alany biztonságának biztosítása érdekében; A Torsades de Pointes kockázatának növelésére általánosan elfogadott gyógyszerek közé tartoznak (de nem kizárólagosan):

  • Kinidin, prokainamid, dizopiramid
  • Amiodaron, ibutilid, dofetilid, szotalol
  • Eritromicin, klaritromicin
  • Klórpromazin, mezoridazin, tioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arzén, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadil, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• A bal kamra ejekciós frakciója < 50%
• Kontrollálatlan interkurrens betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a New York Heart Association (NYHA) III. osztályú pangásos szívelégtelenségét, kontrollálatlan angina pectorist, szívinfarktust vagy stroke-ot a felvételt megelőző 6 hónapon belül, vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálatnak való megfelelést követelményeknek
• Azokat a betegeket, akiknél ismert a humán immunhiány vírus (HIV) diagnózisa, kizárják a vizsgálatból
• A vizsgálatban szereplő bármely kináz-gátlóval szembeni túlérzékenység anamnézisében
• A terhes és szoptató nőket kizárják a vizsgálatból
• Diagnosztizált veleszületett hosszú QT-szindróma
• Bármilyen anamnézisben szereplő jelentős vérzési rendellenesség, amely nem kapcsolódik a rákhoz, beleértve a veleszületett vagy szerzett vérzési rendellenességeket a vizsgálat megkezdését követő egy éven belül
• Bármilyen anamnézisben szereplő klinikailag jelentős kamrai aritmia (például kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció vagy torsade de pointes)
• A betegeknek nem lehet klinikailag jelentős felszívódási zavara vagy anamnézisében
• Minden betegnek abba kell hagynia a thrombocyta-aggregációt gátló szerek vagy antikoagulánsok szedését 7 nappal a vizsgálati gyógyszer kezelésének megkezdése előtt
• A be nem gyógyult sebekkel vagy fisztulákkal rendelkező betegeknek nem szabad vaszkuláris endoteliális növekedési faktort (VEGF) gátló TKI-ket adni.
• GYÓGYSZER-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

• PONATINIB

  • A citogenetikailag „kedvező kockázatú” AML-ben (core-binding factor leukaemiák) szenvedő betegek nem kerülnek be a ponatinib-karba; citogenetikai és fluoreszcencia in situ hibridizációval (FISH) végzett vizsgálattal ez az altípus a diagnosztikus csontvelő-biopsziát követő 7 napon belül megállapítható.
  • Akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórtörténetben a vizsgálatot követő 1 éven belül vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás
  • Nem kontrollált hipertrigliceridémia (trigliceridek > 450 mg/dl)

  • Bármilyen anamnézisben szereplő szívinfarktus, stroke vagy revascularisatio

    • Bármilyen kórelőzményben szereplő vénás thromboembolia, beleértve a mélyvénás trombózist vagy tüdőembóliát, kivéve a felső végtaggal/vonallal kapcsolatos mélyvénás trombózist (DVT), amelyet megfelelően kezelnek (eltávolították a vezetéket és/vagy véralvadásgátló kezelést kaptak).
  • Nem kontrollált magas vérnyomás (diasztolés vérnyomás > 90 Hgmm; szisztolés > 140 Hgmm); A magas vérnyomásban szenvedő betegeket a vizsgálatba való belépéskor kezelés alatt kell tartani a vérnyomás szabályozása érdekében

• DASATINIB

  • Bármilyen másod- vagy harmadfokú szívblokk anamnézisében (lehet, hogy az alanynak jelenleg pacemakere van)
  • Ismert pulmonális artériás hipertónia
  • Előfordulhat, hogy a szolgáltató döntése szerint a betegek nem rendelkeznek klinikailag jelentős pleurális vagy pericardiális folyadékkal

• SZORAFENIB

  • Nagy műtét, nyílt biopszia vagy jelentős traumás sérülés 30 napon belül
  • Nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés
  • Trombózisos vagy embóliás vénás vagy artériás események, például agyi érkatasztrófa, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamokat, artériás trombózist, mélyvénás trombózist és tüdőembóliát az elmúlt 6 hónapban
  • A felső végtagokhoz/vonalhoz kapcsolódó MVT-k, amelyeket megfelelően kezeltek (eltávolították a vezetéket és/vagy a beteg véralvadásgátlóját) alkalmasak
  • Nem kontrollált magas vérnyomás
  • Aktív vérzés a szűrés során
  • Túlérzékenység a szorafenibre

• Idelalisib

  • Folyamatos gyógyszer okozta májkárosodás, krónikus aktív hepatitis C (hepatitis C vírus [HCV]), krónikus aktív hepatitis B (hepatitis B vírus [HBV]), alkoholos májbetegség, nem alkoholos steatohepatitis, primer biliaris cirrhosis, extrahepatikus elzáródás cholelithiasis, májcirrhosis, portális hipertónia vagy autoimmun hepatitis a kórtörténetében
  • Folyamatos tüneti tüdőgyulladás
  • Folyamatos gyulladásos bélbetegség vagy autoimmun vastagbélgyulladás
  • Folyamatos citomegalovírus (CMV) fertőzés, kezelés vagy megelőzés az elmúlt 28 napban az aktív CMV szűrővizsgálatot megelőzően
  • Súlyos allergiás reakció a kórtörténetben, beleértve az anafilaxiát és az epidermális nekrolízist

• ruxolitinib

  • Krónikus aktív hepatitis C (HCV)