Terapia personalizzata con inibitori della chinasi combinata con la chemioterapia nel trattamento di pazienti con leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi e leucemia linfoblastica acuta

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere LMA o LLA confermata istologicamente, esclusa la leucemia promielocitica acuta (APL); per la conferma istologica, una biopsia del midollo osseo e un aspirato devono essere esaminati presso l'Oregon Health & Science University (OHSU)
• I pazienti devono avere una LMA o una LLA di nuova diagnosi senza precedente trattamento; l'idrossiurea sarà autorizzata a controllare la conta dei blasti periferici come clinicamente indicato, ma dovrà essere interrotta prima dell'inizio dell'inibitore della tirosina chinasi [TKI]); l'acido tutto trans retinoico (ATRA) è consentito durante il periodo precedente all'esclusione di una diagnosi di APL; è consentito un precedente trattamento con radiazioni; i pazienti devono essere ritenuti idonei al trattamento con chemioterapia di induzione citotossica con citarabina e idarubicina per LMA o iperciclofosfamide, desametasone, doxorubicina, vincristina solfato (CVAD) per LLA; i pazienti con nuova diagnosi di ALL non devono aver ricevuto alcun trattamento precedente per la loro ALL ad eccezione degli steroidi (ad es. prednisone, desametasone); metotrexato intratecale o citarabina, consentito prima e durante il periodo di arruolamento per AML e ALL
• I soggetti devono avere un'età compresa tra >= 18 anni e =< 64 per AML e > 40 e =< 64 per ALL
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina totale < 2,0 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 x ULN istituzionale e si ritiene che sia dovuto a disfunzione epatocellulare
• Potassio> limite inferiore della norma (LLN) o correggibile con integratori prima della prima dose del farmaco in studio
• Magnesio > LLN o correggibile con integratori prima della prima dose del farmaco in studio
• Calcio totale (corretto per l'albumina sierica) >= LLN o correggibile con supplementi prima della prima dose del farmaco in studio
• Amilasi e lipasi sieriche =< 1,5 x ULN istituzionale
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 2,0 o correggibile a 2,0 con terapia con vitamina K
• QT corretto (QTc) =< 450 msec. per gli uomini o QTc =< 470 msec. per donne
• Creatinina < 2,0 x ULN
• Nessuna infezione non controllata clinicamente significativa come determinato dallo sperimentatore
• I pazienti devono essere in grado di assumere farmaci per via orale

• Le persone con potenziale riproduttivo devono accettare un metodo contraccettivo adeguato durante il trattamento e per almeno 4 settimane dopo l'interruzione del farmaco oggetto dello studio

  • Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 8 giorni prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio
• I pazienti devono essere disposti ad accettare trasfusioni di emoderivati
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto e la documentazione dell'Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• CRITERI DI INCLUSIONE SPECIFICI PER FARMACO

• DASATINIB

  • Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 24 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Le donne non devono allattare
  • Il WOCBP deve accettare di seguire le istruzioni per i metodi di contraccezione per la durata del trattamento con il farmaco in studio, più 30 giorni (durata del ciclo ovulatorio) per un totale di 30 giorni dopo il completamento del trattamento
  • Gli uomini sessualmente attivi con WOCBP devono accettare di seguire le istruzioni per i metodi contraccettivi per la durata del trattamento con il farmaco in studio più 90 giorni (durata del turnover dello sperma) per un totale di 90 giorni dopo il completamento del trattamento
  • I maschi azoospermici e WOCBP, che non sono eterosessuali attivi, sono esenti dall'obbligo di contraccezione; tuttavia, WOCBP deve ancora sottoporsi a test di gravidanza
  • Gli investigatori devono consigliare WOCBP e soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con WOCBP sull'importanza della prevenzione della gravidanza e sulle implicazioni di una gravidanza inaspettata; gli investigatori devono consigliare il WOCBP e i soggetti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con il WOCBP sull'uso di una contraccezione altamente efficace; metodi contraccettivi altamente efficaci hanno un tasso di fallimento < 1% se usati in modo coerente e corretto
  • Come minimo, i soggetti devono accettare l'uso di due metodi di contraccezione, con un metodo altamente efficace e l'altro metodo altamente efficace o meno efficace

Criteri di esclusione:

• Pazienti con LMA di nuova diagnosi identificati con FLT3-ITD o mutazione puntiforme del dominio della tirosin-chinasi (TKD) nel codone per un residuo di aspartato (D835) o isoleucina (I836)
• I pazienti con diagnosi di cromosoma Philadelphia (Ph) + LLA non sono idonei
• Soggetti che stanno attualmente ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente in studio o ad altri agenti utilizzati nello studio
• I farmaci che influenzano i sistemi del citocromo P450 famiglia 3, sottofamiglia A, polipeptide 4 (CYP3A4) sono consentiti ma devono essere usati con cautela a seconda dello specifico inibitore della chinasi utilizzato
• Tutti i farmaci e gli integratori esterni allo studio saranno esaminati e monitorati dal team della farmacia ospedaliera; i pazienti saranno scoraggiati dall'assumere prodotti erboristici e integratori aggiuntivi

• Ai pazienti non devono essere prescritti farmaci concomitanti che possono contribuire al prolungamento dell'intervallo QTc senza consultare il farmacista chemioterapico; ulteriori ECG dovrebbero essere eseguiti presso lo sperimentatore discrezione per garantire la sicurezza del soggetto; farmaci che sono generalmente accettati per aumentare il rischio di torsioni di punta, includono (ma non limitato a):

  • Chinidina, procainamide, disopiramide
  • Amiodarone, ibutilide, dofetilide, sotalolo
  • Eritromicina, claritromicina
  • Clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidolo, metadone, arsenico, clorochina, domperidone, alofantrina, levomethadil, pentamidina, sparfloxacina, lidoflazina
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 50%
• Malattie intercorrenti non controllate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica di classe III della New York Heart Association (NYHA), angina pectoris incontrollata, infarto del miocardio o ictus nei 6 mesi precedenti l'arruolamento o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità allo studio requisiti
• I pazienti con una diagnosi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi dallo studio
• Storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli inibitori della chinasi inclusi in questo studio
• Le donne in gravidanza o in allattamento sono escluse dallo studio
• Sindrome del QT lungo congenita diagnosticata
• Qualsiasi storia di disturbo emorragico significativo non correlato al cancro, incluso qualsiasi disturbo emorragico congenito o qualsiasi disturbo emorragico acquisito entro un anno dall'inizio dello studio
• Qualsiasi storia di aritmia ventricolare clinicamente significativa (come tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare o torsione di punta)
• I pazienti non devono avere sindrome da malassorbimento clinicamente significativa o anamnesi
• Tutti i pazienti devono interrompere gli agenti antipiastrinici o gli anticoagulanti 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio
• A tutti i pazienti con ferite non cicatrizzate o fistole non deve essere somministrato il fattore di crescita dell'endotelio vascolare (VEGF) che inibisce i TKI
• CRITERI DI ESCLUSIONE SPECIFICI PER FARMACO

• PONATINIB

  • I pazienti con LMA citogeneticamente a "rischio favorevole" (core-binding factor leukemias) non saranno arruolati nel braccio ponatinib; i test con citogenetica e ibridazione in situ fluorescente (FISH) possono stabilire questo sottotipo entro 7 giorni dalla biopsia diagnostica del midollo osseo
  • Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo studio o storia di pancreatite cronica
  • Ipertrigliceridemia incontrollata (trigliceridi > 450 mg/dL)

  • Qualsiasi storia di infarto del miocardio, ictus o rivascolarizzazione

    • Qualsiasi anamnesi di tromboembolia venosa inclusa trombosi venosa profonda o embolia polmonare ad eccezione della trombosi venosa profonda (TVP) associata all'estremità/linea superiore che è adeguatamente trattata (linea rimossa e/o anticoagulante del paziente)
  • Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa diastolica > 90 mm Hg; sistolica > 140 mm Hg); i pazienti con ipertensione devono essere in trattamento all'ingresso nello studio per effettuare il controllo della pressione arteriosa

• DASATINIB

  • Qualsiasi storia di blocco cardiaco di secondo o terzo grado (può essere ammissibile se il soggetto ha attualmente un pacemaker)
  • Ipertensione arteriosa polmonare nota
  • I pazienti potrebbero non avere versamento pleurico o pericardico clinicamente significativo a discrezione del fornitore

• SORAFENIB

  • Chirurgia maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 30 giorni
  • Ferita non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
  • Eventi venosi o arteriosi trombotici o embolici, come accidenti cerebrovascolari, inclusi attacchi ischemici transitori, trombosi arteriosa, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare negli ultimi 6 mesi
  • Le TVP associate all'arto superiore/alla linea che sono trattate adeguatamente (linea rimossa e/o paziente anticoagulato) sono ammissibili
  • Ipertensione incontrollata
  • Sanguinamento attivo durante lo screening
  • Ipersensibilità al sorafenib

• Idelalisib

  • Danno epatico indotto da farmaci in corso, epatite cronica attiva C (virus dell'epatite C [HCV]), epatite cronica attiva B (virus dell'epatite B [HBV]), malattia epatica alcolica, steatoepatite non alcolica, cirrosi biliare primaria, ostruzione extraepatica causata da colelitiasi, cirrosi epatica, ipertensione portale o storia di epatite autoimmune
  • Polmonite sintomatica in corso
  • Malattia infiammatoria intestinale in corso o colite autoimmune
  • Infezione, trattamento o profilassi da citomegalovirus (CMV) in corso negli ultimi 28 giorni prima del test di screening per CMV attivo
  • Anamnesi di grave reazione allergica inclusa anafilassi e necrolisi epidermica

• Ruxolitinib

  • Epatite C cronica attiva (HCV)