Gepersonaliseerde kinaseremmertherapie gecombineerd met chemotherapie bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie en acute lymfoblastische leukemie

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten histologisch bevestigde AML of ALL hebben, met uitzondering van acute promyelocytische leukemie (APL); voor histologische bevestiging moeten een beenmergbiopsie en aspiraat worden beoordeeld aan de Oregon Health & Science University (OHSU)
• Patiënten moeten nieuw gediagnosticeerd AML of ALL hebben zonder voorafgaande behandeling; hydroxyurea zal het aantal blasten in de periferie kunnen regelen zoals klinisch geïndiceerd, maar zou moeten worden gestopt voordat met tyrosinekinaseremmer [TKI] wordt begonnen); all-trans-retinoïnezuur (ATRA) is toegestaan ​​in de periode voorafgaand aan het uitsluiten van de diagnose APL; eerdere bestraling is toegestaan; patiënten moeten in aanmerking komen voor behandeling met cytotoxische inductiechemotherapie met cytarabine en idarubicine voor AML of hypercyclofosfamide, dexamethason, doxorubicine, vincristinesulfaat (CVAD) voor ALL; patiënten die onlangs met ALL zijn gediagnosticeerd, mogen geen eerdere behandeling voor hun ALL hebben gekregen, met uitzondering van steroïden (d.w.z. prednison, dexamethason); intrathecaal methotrexaat of cytarabine, toegestaan ​​voorafgaand aan en tijdens de inschrijvingsperiode voor AML en ALL
• Onderwerpen moeten tussen >= 18 jaar en =< 64 jaar zijn voor AML en > 40 en =< 64 voor ALL
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2
• Totaal bilirubine < 2,0 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionele ULN en vermoedelijk te wijten aan hepatocellulaire disfunctie
• Kalium > ondergrens van normaal (LLN) of corrigeerbaar met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie
• Magnesium > LLN of corrigeerbaar met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie
• Totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) >= LLN of corrigeerbaar met supplementen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie
• Serum amylase en lipase =< 1,5 x institutionele ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 2,0 of corrigeerbaar tot 2,0 met vitamine K-therapie
• Gecorrigeerde QT (QTc) =< 450 msec. voor mannen of QTc =< 470 msec. voor dames
• Creatinine < 2,0 x ULN
• Geen klinisch significante ongecontroleerde infecties zoals bepaald door de onderzoeker
• Patiënten moeten in staat zijn orale medicatie in te nemen

• Personen met reproductief potentieel moeten akkoord gaan met een adequate anticonceptiemethode tijdens de behandeling en gedurende ten minste 4 weken nadat het studiegeneesmiddel is gestopt

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 8 dagen voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben
• Patiënten moeten bereid zijn om bloedtransfusies te accepteren
• Het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument en Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)-documentatie te begrijpen en te ondertekenen
• DRUGSSPECIFIEKE INSLUITINGSCRITERIA

• DASATINIB

  • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
  • WOCBP moet ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel, plus 30 dagen (duur van de ovulatiecyclus) gedurende in totaal 30 dagen na voltooiing van de behandeling
  • Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel plus 90 dagen (duur van spermaturnover) voor een totaal van 90 dagen na voltooiing van de behandeling
  • Azoöspermische mannen en WOCBP, die niet heteroseksueel actief zijn, zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten; WOCBP moet echter nog steeds een zwangerschapstest ondergaan
  • Onderzoekers zullen WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP adviseren over het belang van zwangerschapspreventie en de implicaties van onverwachte zwangerschap; onderzoekers adviseren WOCBP en mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met WOCBP over het gebruik van zeer effectieve anticonceptie; zeer effectieve anticonceptiemethoden hebben een faalpercentage van <1% bij consistent en correct gebruik
  • Proefpersonen moeten minimaal instemmen met het gebruik van twee anticonceptiemethoden, waarbij de ene methode zeer effectief is en de andere methode zeer effectief of minder effectief is

Uitsluitingscriteria:

• Nieuw gediagnosticeerde AML-patiënten die zijn geïdentificeerd met FLT3-ITD of tyrosinekinasedomein (TKD) puntmutatie in het codon voor een aspartaat (D835) of een isoleucine (I836) residu
• Patiënten met de diagnose Philadelphia-chromosoom (Ph)+ ALL komen niet in aanmerking
• Proefpersonen die momenteel andere onderzoeksagenten ontvangen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als studiemiddel of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Geneesmiddelen die de systemen van cytochroom P450 familie 3, subfamilie A, polypeptide 4 (CYP3A4) beïnvloeden, zijn toegestaan, maar moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, afhankelijk van de specifieke gebruikte kinaseremmer
• Alle medicijnen en supplementen buiten de studie zullen worden beoordeeld en gecontroleerd door het intramurale apotheekteam; patiënten zullen worden ontmoedigd om kruiden en aanvullende supplementen te nemen

• Patiënten mogen geen gelijktijdige medicatie voorgeschreven krijgen die kan bijdragen aan verlengde QTc zonder overleg met de chemotherapie-apotheker; extra ECG's moeten worden gemaakt bij de onderzoeker discretie om de veiligheid van het onderwerp te waarborgen; geneesmiddelen waarvan algemeen wordt aangenomen dat ze het risico op torsades de pointes verhogen, omvatten (maar zijn niet beperkt tot):

  • Kinidine, procaïnamide, disopyramide
  • Amiodaron, ibutilide, dofetilide, sotalol
  • Erytromycine, claritromycine
  • Chloorpromazine, mesoridazine, thioridazine, pimozide
  • Cisapride, bepridil, droperidol, methadon, arseen, chloroquine, domperidon, halofantrine, levomethadyl, pentamidine, sparfloxacine, lidoflazine
• Linkerventrikelejectiefractie < 50%
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief maar niet beperkt tot symptomatisch New York Heart Association (NYHA) klasse III congestief hartfalen, ongecontroleerde angina pectoris, myocardinfarct of beroerte binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van het onderzoek zouden beperken vereisten
• Patiënten met een bekende diagnose van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) zijn uitgesloten van deelname aan het onderzoek
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor een van de kinaseremmers die in dit onderzoek zijn opgenomen
• Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten van het onderzoek
• Gediagnosticeerd aangeboren lang QT-syndroom
• Elke voorgeschiedenis van een significante bloedingsstoornis die geen verband houdt met kanker, inclusief een aangeboren bloedingsstoornis of een verworven bloedingsstoornis binnen een jaar na aanvang van de studie
• Elke voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie (zoals ventriculaire tachycardie, ventrikelfibrillatie of torsade de pointes)
• Patiënten mogen geen klinisch significant malabsorptiesyndroom of een voorgeschiedenis hebben
• Alle patiënten moeten stoppen met bloedplaatjesaggregatieremmers of anticoagulantia 7 dagen voorafgaand aan de start van het onderzoeksgeneesmiddel
• Alle patiënten met niet-genezende wonden of fistels mogen geen vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) remmende TKI's krijgen
• DRUGSSPECIFIEKE UITSLUITINGSCRITERIA

• PONATINIB

  • Patiënten met cytogenetisch 'gunstig risico' AML (core-binding factor leukemieën) worden niet opgenomen in de ponatinib-arm; testen met cytogenetica en fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) kan dit subtype binnen 7 dagen na de diagnostische beenmergbiopsie vaststellen
  • Voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na studie of voorgeschiedenis van chronische pancreatitis
  • Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden > 450 mg/dL)

  • Elke voorgeschiedenis van een hartinfarct, beroerte of revascularisatie

    • Elke voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie, inclusief diepe veneuze trombose of longembolie, met uitzondering van diepe veneuze trombose (DVT's) die verband houden met de bovenste ledematen/lijn, die adequaat zijn behandeld (lijn verwijderd en/of patiënt ontstold).
  • Ongecontroleerde hypertensie (diastolische bloeddruk > 90 mm Hg; systolische > 140 mm Hg); patiënten met hypertensie moeten bij aanvang van het onderzoek onder behandeling zijn om de bloeddruk onder controle te krijgen

• DASATINIB

  • Elke voorgeschiedenis van tweede- of derdegraads hartblok (kan in aanmerking komen als de proefpersoon momenteel een pacemaker heeft)
  • Bekende pulmonale arteriële hypertensie
  • Patiënten hebben mogelijk geen klinisch significante pleurale of pericardiale effusie per zorgverlener

• SORAFENIB

  • Grote operatie, open biopsie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 30 dagen
  • Niet-genezende wond, zweer of botbreuk
  • Trombotische of embolische veneuze of arteriële voorvallen, zoals cerebrovasculair accident, waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, arteriële trombose, diepe veneuze trombose en longembolie in de afgelopen 6 maanden
  • DVT's die verband houden met de bovenste extremiteit/lijn en adequaat worden behandeld (lijn verwijderd en/of patiënt met antistolling) komen in aanmerking
  • Ongecontroleerde hypertensie
  • Actieve bloeding tijdens screening
  • Overgevoeligheid voor sorafenib

• Idelalisib

  • Aanhoudende door drugs veroorzaakte leverbeschadiging, chronische actieve hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]), chronisch actieve hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]), alcoholische leverziekte, niet-alcoholische steatohepatitis, primaire biliaire cirrose, extrahepatische obstructie veroorzaakt door cholelithiase, levercirrose, portale hypertensie of voorgeschiedenis van auto-immuunhepatitis
  • Aanhoudende symptomatische pneumonitis
  • Aanhoudende inflammatoire darmziekte of auto-immune colitis
  • Lopende cytomegalovirus (CMV) infectie, behandeling of profylaxe in de afgelopen 28 dagen voorafgaand aan de screeningstest voor actieve CMV
  • Voorgeschiedenis van ernstige allergische reacties waaronder anafylaxie en epidermale necrolyse

• Ruxolitinib

  • Chronisch actieve hepatitis C (HCV)