Personlig kinasehæmmerterapi kombineret med kemoterapi til behandling af patienter med nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi og akut lymfoblastisk leukæmi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet AML eller ALL, undtagen akut promyelocytisk leukæmi (APL); for histologisk bekræftelse skal en knoglemarvsbiopsi og aspirat gennemgås på Oregon Health & Science University (OHSU)
• Patienter skal have nydiagnosticeret AML eller ALL uden tidligere behandling; hydroxyurinstof vil få lov til at kontrollere det perifere blasttal som klinisk indiceret, men det skal stoppes før påbegyndelse af tyrosinkinasehæmmer [TKI]); all-trans retinsyre (ATRA) er tilladt i perioden forud for udelukkelse af en diagnose af APL; tidligere strålebehandling er tilladt; patienter skal anses for egnede til behandling med cytotoksisk induktionskemoterapi med cytarabin og idarubicin til AML eller hypercyclophosphamid, dexamethason, doxorubicin, vincristinsulfat (CVAD) for ALL; patienter, der er nyligt diagnosticeret med ALL, må ikke have modtaget nogen forudgående behandling for deres ALL med undtagelse af steroider (dvs. prednison, dexamethason); intrathekal methotrexat eller cytarabin, tilladt før og i hele tilmeldingsperioden for AML og ALL
• Forsøgspersoner skal være mellem >= 18 år og =< 64 for AML og > 40 og =< 64 for ALLE
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Total bilirubin < 2,0 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institutionel ULN og menes at skyldes hepatocellulær dysfunktion
• Kalium > nedre normalgrænse (LLN) eller kan korrigeres med kosttilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Magnesium > LLN eller kan korrigeres med kosttilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Total calcium (korrigeret for serumalbumin) >= LLN eller kan korrigeres med kosttilskud før første dosis af undersøgelsesmedicin
• Serumamylase og lipase =< 1,5 x institutionel ULN
• International normalized ratio (INR) =< 2,0 eller korrigeres til 2,0 med vitamin K-behandling
• Korrigeret QT (QTc) =< 450 msek. for mænd eller QTc =< 470 msek. for kvinder
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• Ingen klinisk signifikante ukontrollerede infektioner som bestemt af investigator
• Patienter skal kunne tage oral medicin

• Personer med reproduktionspotentiale skal acceptere en passende præventionsmetode under hele behandlingen og i mindst 4 uger efter, at studiemedicinen er stoppet

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 8 dage før påbegyndelse af administration af studiemedicin
• Patienter skal være villige til at acceptere blodprodukttransfusioner
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og dokumentation for Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• DRUGSSPECIFIKKE INKLUSIONSKRITERIER

• DASATINIB

  • Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​studielægemidlet
  • Kvinder må ikke amme
  • WOCBP skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med forsøgslægemidlet plus 30 dage (varigheden af ​​ægløsningscyklus) i i alt 30 dage efter afslutning af behandlingen
  • Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i varigheden af ​​behandlingen med studielægemidlet plus 90 dage (varigheden af ​​sædomsætning) i i alt 90 dage efter endt behandling
  • Azoospermiske mænd og WOCBP, som ikke er heteroseksuelt aktive, er undtaget fra krav om prævention; dog skal WOCBP stadig gennemgå en graviditetstest
  • Efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om vigtigheden af ​​graviditetsforebyggelse og implikationerne af uventet graviditet; efterforskere skal rådgive WOCBP og mandlige forsøgspersoner, der er seksuelt aktive med WOCBP, om brugen af ​​højeffektiv prævention; højeffektive præventionsmetoder har en fejlrate på < 1 %, når de anvendes konsekvent og korrekt
  • Som minimum skal forsøgspersoner acceptere at bruge to præventionsmetoder, hvor den ene metode er yderst effektiv og den anden metode enten meget effektiv eller mindre effektiv

Ekskluderingskriterier:

• Nydiagnosticerede AML-patienter, der er identificeret med FLT3-ITD eller tyrosinkinasedomæne (TKD) punktmutation i kodonet for en aspartat (D835) eller en isoleucin (I836) rest
• Patienter med diagnosen Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL er ikke kvalificerede
• Forsøgspersoner, der i øjeblikket modtager andre undersøgelsesmidler
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmiddel eller andre midler anvendt i undersøgelsen
• Lægemidler, der påvirker cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) systemer er tilladt, men bør anvendes med forsigtighed afhængigt af den anvendte specifik kinasehæmmer
• Alle lægemidler og kosttilskud uden for undersøgelsen vil blive gennemgået og overvåget af det indlagte apoteksteam; patienter vil blive afskrækket fra at tage urter og yderligere kosttilskud

• Patienter bør ikke ordineres samtidig medicin, der kan bidrage til forlænget QTc uden samråd med kemoterapiapoteket; yderligere EKG'er bør foretages hos investigatoren skøn for at sikre emnets sikkerhed; lægemidler, der er generelt accepteret for at øge risikoen for Torsades de Pointes, omfatter (men ikke begrænset til):

  • Quinidin, procainamid, disopyramid
  • Amiodaron, ibutilid, dofetilid, sotalol
  • Erythromycin, clarithromycin
  • Chlorpromazin, mesoridazin, thioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, chloroquin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 %
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, symptomatisk New York Heart Association (NYHA) klasse III kongestiv hjerteinsufficiens, ukontrolleret angina pectoris, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 6 måneder før indskrivning eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelsen krav
• Patienter med en kendt human immundefektvirus (HIV) diagnose er udelukket fra undersøgelsen
• Anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​kinaseinhibitorerne inkluderet i denne undersøgelse
• Gravide eller ammende kvinder er udelukket fra undersøgelsen
• Diagnosticeret medfødt langt QT-syndrom
• Enhver historie med betydelig blødningsforstyrrelse, der ikke er relateret til kræft, inklusive enhver medfødt blødningsforstyrrelse eller enhver erhvervet blødningssygdom inden for et år efter studiestart
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikulær arytmi (såsom ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation eller torsade de pointes)
• Patienter må ikke have klinisk signifikant malabsorptionssyndrom eller anamnese
• Alle patienter skal seponere trombocythæmmende midler eller antikoagulantia 7 dage før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet
• Alle patienter med uhelede sår eller fistler bør ikke gives vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) hæmmende TKI'er
• DRUGSSPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER

• PONATINIB

  • Patienter med cytogenetisk "gunstig risiko" AML (kernebindende faktor leukæmier) vil ikke blive indskrevet i ponatinib-armen; test med cytogenetik og fluorescens in situ hybridisering (FISH) kan etablere denne undertype inden for 7 dage efter den diagnostiske knoglemarvsbiopsi
  • Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 års undersøgelse eller anamnese med kronisk pancreatitis
  • Ukontrolleret hypertriglyceridæmi (triglycerider > 450 mg/dL)

  • Enhver historie med myokardieinfarkt, slagtilfælde eller revaskularisering

    • Enhver anamnese med venøs tromboembolisme, herunder dyb venetrombose eller lungeemboli med undtagelse af dyb venetrombose (DVT'er) forbundet med øvre ekstremitet/linje, som er tilstrækkeligt behandlet (linje fjernet og/eller patient anti-koaguleret)
  • Ukontrolleret hypertension (diastolisk blodtryk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); patienter med hypertension bør være under behandling ved start af undersøgelsen for at opnå blodtrykskontrol

• DASATINIB

  • Enhver historie med anden eller tredje grads hjerteblokering (kan være berettiget, hvis forsøgspersonen i øjeblikket har en pacemaker)
  • Kendt pulmonal arteriel hypertension
  • Patienter har muligvis ikke klinisk signifikant pleural eller perikardiel effusion efter udbyderens skøn

• SORAFENIB

  • Større operation, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 30 dage
  • Ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
  • Trombotiske eller emboliske venøse eller arterielle hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke, inklusive forbigående iskæmiske anfald, arteriel trombose, dyb venetrombose og lungeemboli inden for de seneste 6 måneder
  • Øvre ekstremitet/linje-associerede DVT'er, som er tilstrækkeligt behandlet (linje fjernet og/eller patienten antikoaguleret) er kvalificerede
  • Ukontrolleret hypertension
  • Aktiv blødning under screening
  • Overfølsomhed over for sorafenib

• Idelalisib

  • Igangværende lægemiddelinduceret leverskade, kronisk aktiv hepatitis C (hepatitis C-virus [HCV]), kronisk aktiv hepatitis B (hepatitis B-virus [HBV]), alkoholisk leversygdom, ikke-alkoholisk steatohepatitis, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruktion forårsaget af kolelithiasis, skrumpelever, portal hypertension eller autoimmun hepatitis i anamnesen
  • Igangværende symptomatisk pneumonitis
  • Igangværende inflammatorisk tarmsygdom eller autoimmun colitis
  • Igangværende cytomegalovirus (CMV) infektion, behandling eller profylakse inden for de seneste 28 dage forud for screeningstesten for aktiv CMV
  • Anamnese med alvorlig allergisk reaktion inklusive anafylaksi og epidermal nekrolyse

• Ruxolitinib

  • Kronisk aktiv hepatitis C (HCV)