Personlig behandling med kinashämmare i kombination med kemoterapi vid behandling av patienter med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi och akut lymfatisk leukemi

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftad AML eller ALL, exklusive akut promyelocytisk leukemi (APL); för histologisk bekräftelse måste en benmärgsbiopsi och aspiration granskas vid Oregon Health & Science University (OHSU)
• Patienter måste ha nydiagnostiserad AML eller ALL utan tidigare behandling; hydroxiurea kommer att tillåtas kontrollera det perifera blastantal som kliniskt indikerat men skulle behöva stoppas innan tyrosinkinashämmaren [TKI] påbörjas); all-trans retinoic acid (ATRA) är tillåten under perioden innan diagnosen APL utesluts; tidigare strålbehandling är tillåten; patienter måste anses vara berättigade till behandling med cytotoxisk induktionskemoterapi med cytarabin och idarubicin för AML eller hypercyklofosfamid, dexametason, doxorubicin, vinkristinsulfat (CVAD) för ALL; patienter som nyligen diagnostiserats med ALL får inte ha fått någon tidigare behandling för sin ALL med undantag för steroider (dvs. prednison, dexametason); intratekalt metotrexat eller cytarabin, tillåtet före och under hela registreringsperioden för AML och ALL
• Försökspersonerna måste vara mellan >= 18 år och =< 64 för AML och > 40 och =< 64 för ALLA
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2
• Totalt bilirubin < 2,0 x institutionell övre normalgräns (ULN)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutaminoxalättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x institutionell ULN och tros bero på hepatocellulär dysfunktion
• Kalium > nedre normalgräns (LLN) eller kan korrigeras med tillskott före första dosen av studiemedicin
• Magnesium > LLN eller kan korrigeras med tillskott före första dosen av studiemedicin
• Totalt kalcium (korrigerat för serumalbumin) >= LLN eller kan korrigeras med tillskott före första dosen av studiemedicinering
• Serumamylas och lipas =< 1,5 x institutionell ULN
• International normalized ratio (INR) =< 2,0 eller korrigeras till 2,0 med vitamin K-behandling
• Korrigerad QT (QTc) =< 450 msek. för män eller QTc =< 470 msek. för kvinnor
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• Inga kliniskt signifikanta okontrollerade infektioner som fastställts av utredaren
• Patienter måste kunna ta orala mediciner

• Personer med reproduktionspotential måste gå med på en adekvat preventivmetod under hela behandlingen och i minst 4 veckor efter att studieläkemedlet stoppats

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 8 dagar före påbörjad administrering av studieläkemedlet
• Patienter måste vara villiga att acceptera transfusioner av blodprodukter
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke och dokumentation om Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• DROGSSPECIFIKA INKLUSIONSKRITERIER

• DASATINIB

  • Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan studieläkemedlet påbörjas
  • Kvinnor får inte amma
  • WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet, plus 30 dagar (längden på ägglossningscykeln) i totalt 30 dagar efter avslutad behandling
  • Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studieläkemedlet plus 90 dagar (varaktigheten av spermieomsättning) i totalt 90 dagar efter avslutad behandling
  • Azoospermia män och WOCBP, som inte är heterosexuellt aktiva, är undantagna från krav på preventivmedel; dock måste WOCBP fortfarande genomgå graviditetstest
  • Utredarna ska ge WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP råd om vikten av att förebygga graviditet och konsekvenserna av oväntad graviditet; utredarna ska ge råd till WOCBP och manliga försökspersoner som är sexuellt aktiva med WOCBP om användningen av mycket effektiv preventivmedel; högeffektiva preventivmetoder har en misslyckandefrekvens på < 1 % när de används konsekvent och korrekt
  • Som ett minimum måste försökspersonerna gå med på att använda två preventivmetoder, där en metod är mycket effektiv och den andra metoden är antingen mycket effektiv eller mindre effektiv

Exklusions kriterier:

• Nydiagnostiserade AML-patienter som identifierats med FLT3-ITD eller tyrosinkinasdomän (TKD) punktmutation i kodonet för en aspartat (D835) eller en isoleucin (I836) rest
• Patienter med diagnosen Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL är inte berättigade
• Försökspersoner som för närvarande tar emot andra undersökningsmedel
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedel eller andra medel som används i studien
• Läkemedel som påverkar cytokrom P450-familjen 3, underfamilj A, polypeptid 4 (CYP3A4)-systemen är tillåtna men bör användas med försiktighet beroende på vilken specifik kinashämmare som används
• Alla externa studiemediciner och kosttillskott kommer att granskas och övervakas av det slutna apoteksteamet; patienter kommer att avskräckas från att ta örter och ytterligare kosttillskott

• Patienter ska inte ordineras samtidigt mediciner som kan bidra till förlängd QTc utan samråd med kemoterapifarmaceuten; ytterligare EKG bör göras hos utredaren diskretion för att säkerställa ämnets säkerhet; läkemedel som är allmänt accepterade för att öka risken för Torsades de Pointes, inkluderar (men inte begränsat till):

  • Kinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, ibutilid, dofetilid, sotalol
  • Erytromycin, klaritromycin
  • Klorpromazin, mesoridazin, tioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsenik, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion < 50 %
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive men inte begränsat till symtomgivande New York Heart Association (NYHA) klass III hjärtsvikt, okontrollerad angina pectoris, hjärtinfarkt eller stroke inom 6 månader före inskrivningen, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studien krav
• Patienter med en känd diagnos av humant immunbristvirus (HIV) exkluderas från studien
• Historik med överkänslighet mot någon av kinashämmarna som ingår i denna studie
• Gravida eller ammande kvinnor är exkluderade från studien
• Diagnostiserat medfödda långt QT-syndrom
• Varje historia av betydande blödningsstörning som inte är relaterad till cancer, inklusive någon medfödd blödningsstörning eller någon förvärvad blödningsstörning inom ett år efter studiestart
• Alla anamnes på kliniskt signifikant ventrikulär arytmi (såsom ventrikulär takykardi, ventrikelflimmer eller torsade de pointes)
• Patienter får inte ha kliniskt signifikant malabsorptionssyndrom eller anamnes
• Alla patienter måste avbryta trombocythämmande medel eller antikoagulantia 7 dagar innan studieläkemedlet påbörjas
• Alla patienter med oläkta sår eller fistlar bör inte ges vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) hämmande TKI.
• DROGSSPECIFIKA EXKLUSIONSKRITERIER

• PONATINIB

  • Patienter med cytogenetisk "gynnsam risk" AML (kärnbindande faktor leukemier) kommer inte att inkluderas i ponatinib-armen; testning med cytogenetik och fluorescens in situ hybridisering (FISH) kan fastställa denna subtyp inom 7 dagar efter den diagnostiska benmärgsbiopsien
  • Anamnes med akut pankreatit inom 1 års studie eller historia av kronisk pankreatit
  • Okontrollerad hypertriglyceridemi (triglycerider > 450 mg/dL)

  • Någon historia av hjärtinfarkt, stroke eller revaskularisering

    • Eventuell anamnes på venös tromboembolism inklusive djup ventrombos eller lungemboli med undantag av övre extremitet/linjeassocierad djup ventrombos (DVT) som är adekvat behandlad (linjen borttagen och/eller patienten antikoagulerad)
  • Okontrollerad hypertoni (diastoliskt blodtryck > 90 mm Hg; systoliskt > 140 mm Hg); patienter med hypertoni bör vara under behandling när studien påbörjas för att åstadkomma blodtryckskontroll

• DASATINIB

  • Eventuell historia av andra eller tredje gradens hjärtblock (kan vara berättigad om försökspersonen för närvarande har en pacemaker)
  • Känd pulmonell arteriell hypertoni
  • Patienter kanske inte har kliniskt signifikant pleural eller perikardiell utgjutning enligt läkarens bedömning

• SORAFENIB

  • Stor operation, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 30 dagar
  • Icke-läkande sår, sår eller benfraktur
  • Trombotiska eller emboliska venösa eller arteriella händelser, såsom cerebrovaskulär olycka, inklusive övergående ischemiska attacker, arteriell trombos, djup ventrombos och lungemboli under de senaste 6 månaderna
  • Övre extremitet/linje associerade DVT som är adekvat behandlade (linjen borttagen och/eller patienten antikoagulerad) är berättigade
  • Okontrollerad hypertoni
  • Aktiv blödning under screening
  • Överkänslighet mot sorafenib

• Idelalisib

  • Pågående läkemedelsinducerad leverskada, kronisk aktiv hepatit C (hepatit C-virus [HCV]), kronisk aktiv hepatit B (hepatit B-virus [HBV]), alkoholisk leversjukdom, icke-alkoholisk steatohepatit, primär biliär cirros, extrahepatisk obstruktion orsakad av kolelithiasis, cirros i levern, portal hypertoni eller autoimmun hepatit i anamnesen
  • Pågående symtomatisk pneumonit
  • Pågående inflammatorisk tarmsjukdom eller autoimmun kolit
  • Pågående cytomegalovirus (CMV) infektion, behandling eller profylax inom de senaste 28 dagarna före screeningtestet för aktiv CMV
  • Anamnes med allvarlig allergisk reaktion inklusive anafylaxi och epidermal nekrolys

• Ruxolitinib

  • Kronisk aktiv hepatit C (HCV)