Personalisierte Kinase-Inhibitor-Therapie in Kombination mit Chemotherapie bei der Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie und akuter lymphoblastischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Bei den Patienten muss eine histologisch bestätigte AML oder ALL vorliegen, ausgenommen akute Promyelozytäre Leukämie (APL); Zur histologischen Bestätigung muss eine Knochenmarkbiopsie und -aspiration an der Oregon Health & Science University (OHSU) überprüft werden.
• Bei den Patienten muss eine neu diagnostizierte AML oder ALL ohne vorherige Behandlung vorliegen. Hydroxyharnstoff darf die periphere Blastenzahl wie klinisch indiziert kontrollieren, müsste jedoch vor Beginn der Behandlung mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor [TKI] abgesetzt werden); all-trans-Retinsäure (ATRA) ist in der Zeit vor dem Ausschluss einer APL-Diagnose zulässig; eine vorherige Strahlenbehandlung ist zulässig; Patienten müssen für eine Behandlung mit einer zytotoxischen Induktionschemotherapie mit Cytarabin und Idarubicin bei AML oder Hypercyclophosphamid, Dexamethason, Doxorubicin, Vincristinsulfat (CVAD) bei ALL geeignet sein; Patienten mit neu diagnostizierter ALL dürfen keine vorherige Behandlung ihrer ALL erhalten haben, mit Ausnahme von Steroiden (d. h. Prednison, Dexamethason); intrathekales Methotrexat oder Cytarabin, zulässig vor und während des gesamten Anmeldezeitraums für AML und ALL
• Die Probanden müssen zwischen >= 18 Jahren und =< 64 für AML und > 40 und =< 64 für ALL alt sein
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Gesamtbilirubin < 2,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x institutionelle ULN und vermutlich auf eine hepatozelluläre Dysfunktion zurückzuführen
• Kalium > untere Normgrenze (LLN) oder mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation korrigierbar
• Magnesium > LLN oder mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation korrigierbar
• Gesamtkalzium (korrigiert um Serumalbumin) >= LLN oder korrigierbar mit Nahrungsergänzungsmitteln vor der ersten Dosis der Studienmedikation
• Serumamylase und Lipase =< 1,5 x institutionelle ULN
• International Normalised Ratio (INR) =< 2,0 oder mit Vitamin-K-Therapie auf 2,0 korrigierbar
• Korrigiertes QT (QTc) =< 450 ms. für Männer oder QTc =< 470 ms. für Frauen
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• Keine klinisch signifikanten unkontrollierten Infektionen, wie vom Prüfer festgestellt
• Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente einzunehmen

• Personen im fortpflanzungsfähigen Alter müssen während der gesamten Behandlung und für mindestens 4 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments einer angemessenen Verhütungsmethode zustimmen

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 8 Tagen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin vorliegen
• Patienten müssen bereit sein, Blutprodukttransfusionen anzunehmen
• Fähigkeit zum Verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung und eine Dokumentation zum Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) zu unterzeichnen
• ARZNEIMITTELSPEZIFISCHE EINSCHLUSSKRITERIEN

• DASATINIB

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienmedikation ein negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente Einheiten humanes Choriongonadotropin [HCG]) vorliegen
  • Frauen dürfen nicht stillen
  • WOCBP muss zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament zu befolgen, plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 30 Tage nach Abschluss der Behandlung
  • Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament plus 90 Tage (Dauer des Spermienumsatzes) für insgesamt 90 Tage nach Abschluss der Behandlung zu befolgen
  • Azoospermische Männer und WOCBP, die nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit; WOCBP muss sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen
  • Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Bedeutung der Schwangerschaftsprävention und die Auswirkungen einer unerwarteten Schwangerschaft beraten. Die Ermittler müssen WOCBP und männliche Probanden, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, über die Anwendung hochwirksamer Verhütungsmittel beraten. Hochwirksame Verhütungsmethoden weisen bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von < 1 % auf
  • Die Probanden müssen mindestens der Anwendung von zwei Verhütungsmethoden zustimmen, wobei eine Methode hochwirksam und die andere Methode entweder hochwirksam oder weniger wirksam ist

Ausschlusskriterien:

• Neu diagnostizierte AML-Patienten, bei denen eine FLT3-ITD- oder Tyrosinkinasedomänen-(TKD)-Punktmutation im Codon für einen Aspartat- (D835) oder einen Isoleucin- (I836) Rest festgestellt wurde
• Patienten mit der Diagnose Philadelphia-Chromosom (Ph)+ ALL sind nicht teilnahmeberechtigt
• Probanden, die derzeit andere Prüfmittel erhalten
• Vorgeschichte allergischer Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der Studienwirkstoff oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind
• Arzneimittel, die die Systeme der Cytochrom-P450-Familie 3, Unterfamilie A und Polypeptid 4 (CYP3A4) beeinflussen, sind zulässig, sollten jedoch je nach verwendetem spezifischen Kinaseinhibitor mit Vorsicht angewendet werden
• Alle externen Studienmedikamente und Nahrungsergänzungsmittel werden vom stationären Apothekenteam überprüft und überwacht; Den Patienten wird von der Einnahme von Kräutern und zusätzlichen Nahrungsergänzungsmitteln abgeraten

• Den Patienten sollten ohne Rücksprache mit dem Chemotherapie-Apotheker keine Begleitmedikamente verschrieben werden, die zu einer QTc-Verlängerung beitragen können. Zusätzliche EKGs sollten beim Prüfer durchgeführt werden Diskretion, um die Sicherheit des Probanden zu gewährleisten; Zu den Medikamenten, von denen allgemein angenommen wird, dass sie das Risiko für Torsades de Pointes erhöhen, gehören (aber nicht beschränkt auf):

  • Chinidin, Procainamid, Disopyramid
  • Amiodaron, Ibutilid, Dofetilid, Sotalol
  • Erythromycin, Clarithromycin
  • Chlorpromazin, Mesoridazin, Thioridazin, Pimozid
  • Cisaprid, Bepridil, Droperidol, Methadon, Arsen, Chloroquin, Domperidon, Halofantrin, Levomethadyl, Pentamidin, Sparfloxacin, Lidoflazin
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 50 %
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, symptomatische Herzinsuffizienz der Klasse III der New York Heart Association (NYHA), unkontrollierte Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studie einschränken würden Anforderungen
• Patienten mit bekannter Diagnose des humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind von der Studie ausgeschlossen
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen einen der in dieser Studie einbezogenen Kinaseinhibitoren
• Schwangere oder stillende Frauen sind von der Studie ausgeschlossen
• Diagnose eines angeborenen langen QT-Syndroms
• Jede Vorgeschichte einer signifikanten Blutungsstörung, die nicht mit Krebs in Zusammenhang steht, einschließlich einer angeborenen Blutungsstörung oder einer erworbenen Blutungsstörung innerhalb eines Jahres nach Studienbeginn
• Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien (wie ventrikuläre Tachykardie, Kammerflimmern oder Torsade de pointes)
• Die Patienten dürfen kein klinisch signifikantes Malabsorptionssyndrom oder eine Vorgeschichte haben
• Alle Patienten müssen Thrombozytenaggregationshemmer oder Antikoagulanzien 7 Tage vor Beginn der Studienmedikation absetzen
• Alle Patienten mit nicht verheilten Wunden oder Fisteln sollten keine TKIs erhalten, die den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) hemmen
• ARZNEIMITTELSPEZIFISCHE AUSSCHLUSSKRITERIEN

• PONATINIB

  • Patienten mit zytogenetisch „günstigem Risiko“ für AML (Kernbindungsfaktor-Leukämien) werden nicht in den Ponatinib-Arm aufgenommen; Durch Tests mit Zytogenetik und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) kann dieser Subtyp innerhalb von 7 Tagen nach der diagnostischen Knochenmarkbiopsie festgestellt werden
  • Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Studienjahres oder Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis
  • Unkontrollierte Hypertriglyceridämie (Triglyceride > 450 mg/dl)

  • Jegliche Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Revaskularisation

    • Jegliche venöse Thromboembolie in der Vorgeschichte, einschließlich tiefer Venenthrombose oder Lungenembolie, mit Ausnahme von tiefen Venenthrombosen (TVTs), die mit der oberen Extremität/Leitung einhergehen und angemessen behandelt werden (Entfernung der Leitung und/oder Antikoagulation des Patienten)
  • Unkontrollierte Hypertonie (diastolischer Blutdruck > 90 mm Hg; systolisch > 140 mm Hg); Patienten mit Bluthochdruck sollten bei Studieneintritt behandelt werden, um eine Blutdruckkontrolle zu erreichen

• DASATINIB

  • Jegliche Vorgeschichte eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades (möglicherweise förderfähig, wenn der Proband derzeit einen Herzschrittmacher hat)
  • Bekannte pulmonale arterielle Hypertonie
  • Nach Ermessen des Anbieters kann es sein, dass Patienten keinen klinisch signifikanten Pleura- oder Perikarderguss haben

• SORAFENIB

  • Größere Operation, offene Biopsie oder schwere traumatische Verletzung innerhalb von 30 Tagen
  • Nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
  • Thrombotische oder embolische venöse oder arterielle Ereignisse, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall, einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, arterieller Thrombose, tiefer Venenthrombose und Lungenembolie innerhalb der letzten 6 Monate
  • Förderfähig sind TVTs im Zusammenhang mit der oberen Extremität/Leitung, die angemessen behandelt werden (Leitung entfernt und/oder dem Patienten eine Antikoagulation verabreicht).
  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Aktive Blutung während des Screenings
  • Überempfindlichkeit gegen Sorafenib

• Idelalisib

  • Andauernde arzneimittelinduzierte Leberschädigung, chronisch aktive Hepatitis C (Hepatitis-C-Virus [HCV]), chronisch aktive Hepatitis B (Hepatitis-B-Virus [HBV]), alkoholische Lebererkrankung, nichtalkoholische Steatohepatitis, primäre biliäre Zirrhose, extrahepatische Obstruktion verursacht durch Cholelithiasis, Leberzirrhose, Pfortaderhochdruck oder Autoimmunhepatitis in der Vorgeschichte
  • Anhaltende symptomatische Pneumonitis
  • Anhaltende entzündliche Darmerkrankung oder Autoimmunkolitis
  • Anhaltende Infektion, Behandlung oder Prophylaxe mit dem Cytomegalievirus (CMV) innerhalb der letzten 28 Tage vor dem Screening-Test auf aktives CMV
  • Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, einschließlich Anaphylaxie und epidermaler Nekrolyse

• Ruxolitinib

  • Chronisch aktive Hepatitis C (HCV)