Personlig tilpasset kinasehemmerterapi kombinert med kjemoterapi ved behandling av pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi og akutt lymfoblastisk leukemi

Inklusjonskriterier:

• Pasienter må ha histologisk bekreftet AML eller ALL, unntatt akutt promyelocytisk leukemi (APL); for histologisk bekreftelse må en benmargsbiopsi og aspirat gjennomgås ved Oregon Health & Science University (OHSU)
• Pasienter må ha nylig diagnostisert AML eller ALL uten tidligere behandling; hydroksyurea vil tillates å kontrollere perifert blastantall som klinisk indisert, men vil måtte stoppes før initiering av tyrosinkinasehemmer [TKI]); all-trans retinoic acid (ATRA) er tillatt i perioden før man utelukker en diagnose av APL; tidligere strålebehandling er tillatt; pasienter må anses som kvalifisert for behandling med cytotoksisk induksjonskjemoterapi med cytarabin og idarubicin for AML eller hypercyklofosfamid, deksametason, doksorubicin, vinkristinsulfat (CVAD) for ALL; Pasienter som nylig er diagnostisert med ALL må ikke ha mottatt noen tidligere behandling for ALL med unntak av steroider (dvs. prednison, deksametason); intratekal metotreksat eller cytarabin, tillatt før og gjennom hele registreringsperioden for AML og ALL
• Forsøkspersonene må være mellom >= 18 år og =< 64 for AML og > 40 og =< 64 for ALLE
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2
• Total bilirubin < 2,0 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x institusjonell ULN og antas å skyldes hepatocellulær dysfunksjon
• Kalium > nedre normalgrense (LLN) eller kan korrigeres med kosttilskudd før første dose med studiemedisin
• Magnesium > LLN eller kan korrigeres med kosttilskudd før første dose med studiemedisin
• Totalt kalsium (korrigert for serumalbumin) >= LLN eller kan korrigeres med tilskudd før første dose med studiemedisin
• Serumamylase og lipase =< 1,5 x institusjonell ULN
• International normalized ratio (INR) =< 2,0 eller korrigeres til 2,0 med vitamin K-behandling
• Korrigert QT (QTc) =< 450 msek. for menn eller QTc =< 470 msek. for kvinner
• Kreatinin < 2,0 x ULN
• Ingen klinisk signifikante ukontrollerte infeksjoner bestemt av etterforsker
• Pasienter må kunne ta orale medisiner

• Personer med reproduksjonspotensial må godta en adekvat prevensjonsmetode gjennom hele behandlingen og i minst 4 uker etter at studiemedisinen er stoppet

  • Kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 8 dager før start av studiemedikamentadministrasjon
• Pasienter må være villige til å akseptere blodprodukttransfusjoner
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument og dokumentasjon for Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA)
• DRUGSSPESIFIKKE INKLUSJONSKRITERIER

• DASATINIB

  • Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter humant koriongonadotropin [HCG]) innen 24 timer før start av studiemedikamentet
  • Kvinner må ikke amme
  • WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedisin, pluss 30 dager (varigheten av eggløsningssyklusen) i totalt 30 dager etter avsluttet behandling
  • Menn som er seksuelt aktive med WOCBP må godta å følge instruksjonene for prevensjonsmetode(r) for varigheten av behandlingen med studiemedisin pluss 90 dager (varigheten av spermomsetning) i totalt 90 dager etter fullført behandling
  • Azoospermiske menn og WOCBP, som ikke er heteroseksuelt aktive, er unntatt fra prevensjonskrav; Imidlertid må WOCBP fortsatt gjennomgå graviditetstesting
  • Etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om viktigheten av graviditetsforebygging og implikasjonene av uventet graviditet; etterforskere skal gi råd til WOCBP og mannlige forsøkspersoner som er seksuelt aktive med WOCBP om bruk av svært effektiv prevensjon; svært effektive prevensjonsmetoder har en feilrate på < 1 % når de brukes konsekvent og riktig
  • Som et minimum må forsøkspersonene godta bruken av to prevensjonsmetoder, hvor den ene metoden er svært effektiv og den andre metoden enten svært effektiv eller mindre effektiv

Ekskluderingskriterier:

• Nydiagnostiserte AML-pasienter som er identifisert med FLT3-ITD eller tyrosinkinasedomene (TKD) punktmutasjon i kodonet for en aspartat (D835) eller en isoleucin (I836) rest
• Pasienter med diagnosen Philadelphia-kromosom (Ph)+ ALL er ikke kvalifisert
• Forsøkspersoner som for øyeblikket mottar andre undersøkelsesmidler
• Historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddel eller andre midler brukt i studien
• Legemidler som påvirker cytokrom P450 familie 3, underfamilie A, polypeptid 4 (CYP3A4) systemene er tillatt, men bør brukes med forsiktighet avhengig av spesifikk kinasehemmer som brukes
• Alle medisiner og kosttilskudd utenfor studien vil bli gjennomgått og overvåket av sykehusteamet; Pasienter vil frarådes å ta urter og tilleggskosttilskudd

• Pasienter bør ikke foreskrives samtidig medisiner som kan bidra til forlenget QTc uten konsultasjon med kjemoterapifarmasøyten; ytterligere EKG bør gjøres hos etterforskeren skjønn for å sikre fagets sikkerhet; legemidler som er generelt akseptert for å øke risikoen for Torsades de Pointes, inkluderer (men ikke begrenset til):

  • Kinidin, prokainamid, disopyramid
  • Amiodaron, ibutilid, dofetilid, sotalol
  • Erytromycin, klaritromycin
  • Klorpromazin, mesoridazin, tioridazin, pimozid
  • Cisaprid, bepridil, droperidol, metadon, arsen, klorokin, domperidon, halofantrin, levometadyl, pentamidin, sparfloxacin, lidoflazin
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 %
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, symptomatisk kongestiv hjertesvikt i New York Heart Association (NYHA) klasse III, ukontrollert angina pectoris, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 6 måneder før påmelding, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studien krav
• Pasienter med en kjent diagnose med humant immunsviktvirus (HIV) er ekskludert fra studien
• Anamnese med overfølsomhet overfor noen av kinasehemmerne inkludert i denne studien
• Gravide eller ammende kvinner er ekskludert fra studien
• Diagnostisert medfødt lang QT-syndrom
• Enhver historie med betydelig blødningsforstyrrelse som ikke er relatert til kreft, inkludert medfødt blødningsforstyrrelse eller ervervet blødningsforstyrrelse innen ett år etter studiestart
• Enhver historie med klinisk signifikant ventrikkelarytmi (som ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer eller torsade de pointes)
• Pasienter må ikke ha klinisk signifikant malabsorpsjonssyndrom eller anamnese
• Alle pasienter må seponere blodplatehemmende midler eller antikoagulantia 7 dager før oppstart av studiemedikamentet
• Alle pasienter med uhelte sår eller fistler bør ikke gis vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) hemmende TKI-er
• DRUGSSPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER

• PONATINIB

  • Pasienter med cytogenetisk "gunstig risiko" AML (kjernebindende faktor leukemier) vil ikke bli registrert i ponatinib-armen; testing med cytogenetikk og fluorescens in situ hybridisering (FISH) kan etablere denne undertypen innen 7 dager etter den diagnostiske benmargsbiopsien
  • Historie med akutt pankreatitt innen 1 års studie eller historie med kronisk pankreatitt
  • Ukontrollert hypertriglyseridemi (triglyserider > 450 mg/dL)

  • Enhver historie med hjerteinfarkt, hjerneslag eller revaskularisering

    • Enhver historie med venøs tromboembolisme inkludert dyp venetrombose eller lungeemboli med unntak av øvre ekstremitet/linjeassosiert dyp venetrombose (DVT) som er tilstrekkelig behandlet (linje fjernet og/eller pasient antikoagulert)
  • Ukontrollert hypertensjon (diastolisk blodtrykk > 90 mm Hg; systolisk > 140 mm Hg); Pasienter med hypertensjon bør være under behandling når studien starter for å oppnå blodtrykkskontroll

• DASATINIB

  • Enhver historie med andre eller tredje grads hjerteblokk (kan være kvalifisert hvis forsøkspersonen for øyeblikket har en pacemaker)
  • Kjent pulmonal arteriell hypertensjon
  • Pasienter har kanskje ikke klinisk signifikant pleural eller perikardiell effusjon etter leverandørens skjønn

• SORAFENIB

  • Større operasjon, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade innen 30 dager
  • Ikke-helende sår, sår eller benbrudd
  • Trombotiske eller emboliske venøse eller arterielle hendelser, slik som cerebrovaskulær ulykke, inkludert forbigående iskemiske angrep, arteriell trombose, dyp venetrombose og lungeemboli i løpet av de siste 6 månedene
  • DVT-er knyttet til øvre ekstremiteter/linje som er tilstrekkelig behandlet (linje fjernet og/eller pasient antikoagulert) er kvalifisert
  • Ukontrollert hypertensjon
  • Aktiv blødning under screening
  • Overfølsomhet overfor sorafenib

• Idelalisib

  • Pågående medikamentindusert leverskade, kronisk aktiv hepatitt C (hepatitt C-virus [HCV]), kronisk aktiv hepatitt B (hepatitt B-virus [HBV]), alkoholisk leversykdom, ikke-alkoholisk steatohepatitt, primær biliær cirrhose, ekstrahepatisk obstruksjon forårsaket av kolelithiasis, skrumplever, portal hypertensjon eller autoimmun hepatitt i historien
  • Pågående symptomatisk pneumonitt
  • Pågående inflammatorisk tarmsykdom eller autoimmun kolitt
  • Pågående cytomegalovirus (CMV) infeksjon, behandling eller profylakse i løpet av de siste 28 dagene før screeningtesten for aktiv CMV
  • Anamnese med alvorlig allergisk reaksjon inkludert anafylaksi og epidermal nekrolyse

• Ruxolitinib

  • Kronisk aktiv hepatitt C (HCV)