利拉鲁肽对时钟基因的影响 (LIR-CG)

背景：累积的证据强烈表明，时钟基因 (CG) 的破坏在 2 型糖尿病 (T2D) 的胰岛素抵抗、高血糖和 β 细胞功能障碍中起着致病作用。 CG 通过用餐时间同步。 事实上，在动物和 T2D 患者中，将喂食限制在特定时间，例如分配给早餐的大餐减少晚餐，可以重置和恢复 CG 表达，从而与等热量饮食相比改善血糖控制、胰岛素敏感性和 HbA1c 降低不同的进餐时间（早餐吃得少，晚餐吃得过多）。 由于胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 在食物摄入后几分钟内分泌，它影响多种体液和神经信号通路，可能进一步影响许多细胞中的 CG 表达，因此有人提出 GLP-1可能是 CGs 的重置信号，使食物夹带对 CGs 表达同步，从而影响葡萄糖代谢。 事实上，几项动物模型研究表明，GLP-1 类似物艾塞那肽或利拉鲁肽通过激活 CG 表达和 AMPK-SIRT-1 通路，改善胰岛素敏感性、肌肉葡萄糖摄取、减少肝脏和心脏脂肪变性、炎性细胞因子和氧化应激，增强 β 细胞胰岛素分泌和增殖，独立于 GLP-1 类似物的降糖作用。

据研究人员所知，迄今为止还没有系统的人体研究调查 CG 和 AMPK-SIRT-1 通路表达的变化，以及对血糖控制、胰岛素敏感性、β 细胞功能和炎性细胞因子的影响在用利拉鲁肽或其他 GLP-1 类似物治疗期间的 T2D 个体中。

假设：研究人员假设，利拉鲁肽通过增强 CG 和 AMPK-SIRT-1 表达可以逆转 T2D 的代谢异常，改善 T2D 个体的胰岛素敏感性、总体血糖波动、炎性细胞因子和 β 细胞功能。

目标：

研究人员的目的是比较在 T2D 参与者中使用利拉鲁肽 (LIR) 治疗 40 天与使用安慰剂 (PLA) 治疗 40 天对以下终点的影响：

主要终点：

• CG 振荡的变化（即 CLOCK、BMAL1、Per1、Per2、Cry1、Cry2、Rev-erb-alpha、Ror-alpha)、AMPK、SIRT1 和白细胞 (WBC) 中的炎性细胞因子 mRNA 表达。

次要终点：

• 使用连续血糖监测系统 (CBMS) 评估的总体每日血糖变化
• 炎性细胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6）的血清水平
• 源自葡萄糖和胰岛素对 OGTT 反应的 β 细胞功能

方/m2 仅接受饮食或饮食加二甲双胍和钠/葡萄糖协同转运蛋白 2 (SGLT2) 抑制剂（格列净）治疗。

所有 18 名 T2D 参与者将在基线时随机分配到两个 40 天的治疗期，从 LIR 治疗开始，然后在 2 周的清除后，将交叉到第二个 40 天的 PLA 治疗期，反之亦然，开始PLA 的第一个阶段是 40 天，然后交叉到 LIR 的 40 天。 LIR 和 PLA 的处理将从 0.1ml 逐渐增加到 0.3ml，以避免 LIR 的二次效应。

预期结果：研究人员预计 LIR 将导致 CGs 和 AMPK、SIRT1 通路的昼夜振荡表达增强，将减少血清炎症细胞因子和总体每日血糖变化，同时改善胰岛素敏感性和 β 细胞功能。

研究意义：表明 GLP-1 类似物利拉鲁肽可通过增强时钟基因 mRNA 表达和 AMPK-SRIT1 通路改善 2 型糖尿病个体的 β 细胞功能，可能改变利拉鲁肽的治疗方法，从成为一种优秀的抗-对糖尿病心脏有益的糖尿病药物，是一种能够同步身体新陈代谢并改善健康和疾病中葡萄糖稳态的药物。 目前，可用于治疗2型糖尿病的药物很多，但它们的作用方式并没有使任何一种药物更具优势。 如果这种 GLP-1 类似物不仅能降低血糖、体重和心血管风险，还能同步生物钟，这将使利拉鲁肽成为治疗肥胖、早期糖尿病和预防糖尿病的首选药物（仅次于二甲双胍）高危患者的 T2D 并发症和心血管事件，此外，利拉鲁肽通过影响时钟基因表达，可能进一步预防与时钟基因破坏相关的其他几种与年龄相关的疾病。