시계 유전자에 대한 Liraglutide의 효과 (LIR-CG)

배경: 누적된 증거는 시계 유전자(CG)의 파괴가 제2형 당뇨병(T2D)에서 인슐린 저항성, 고혈당증 및 β 세포 기능 장애의 원인이 되는 역할을 한다는 것을 강력하게 암시합니다. CG는 식사 시간에 따라 동기화됩니다. 실제로 동물과 제2형 당뇨병 환자의 경우, 아침 식사에 많은 양의 식사를 할당하고 저녁 식사를 줄이는 것과 같이 특정 시간으로 먹이를 제한하면 CG 발현을 재설정 및 복원할 수 있어 혈당 조절, 인슐린 감수성이 개선되고 HbA1c가 감소합니다. 다른 식사 시간(조식은 적게, 저녁은 과식). 글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1)은 음식 섭취에 대한 반응으로 몇 분 이내에 분비되고 많은 세포에서 CG 발현에 추가로 영향을 미칠 수 있는 여러 체액성 및 신경 신호 전달 경로에 영향을 미치기 때문에 GLP-1이 제안되었습니다. CG에 대한 재설정 신호일 수 있으며, CG 발현에 대한 음식 연행을 동기화하여 포도당 대사에 영향을 미칩니다. 사실, 동물 모델에 대한 여러 연구에서 GLP-1 유사체 엑세나타이드 또는 리라글루타이드가 CG 발현 및 AMPK-SIRT-1 경로의 활성화를 통해 인슐린 감수성, 근육 포도당 흡수 개선, 간 및 심장 지방증 감소, 염증성 사이토카인 및 GLP-1 아날로그 포도당 저하 효과와 독립적으로 산화 스트레스, 향상된 β 세포 인슐린 분비 및 증식.

연구자가 아는 한, 인간을 대상으로 한 체계적인 연구는 혈당 조절, 인슐린 감수성, 베타 세포 기능 및 염증성 사이토카인에 대한 효과와 함께 CG 및 AMPK-SIRT-1 경로의 발현 변화를 조사한 적이 없습니다. Liraglutide 또는 기타 GLP-1 유사체로 치료하는 동안 T2D 개체에서.

가설: 연구원들은 Liraglutide가 CG 및 AMPK-SIRT-1 발현을 강화함으로써 제2형 당뇨병의 대사 이상을 역전시켜 인슐린 민감성, 전반적인 혈당 변동, 염증성 사이토카인 및 제2형 당뇨병 개인의 베타 세포 기능을 개선할 수 있다는 가설을 세웠습니다.

목표:

조사관의 목표는 T2D 참가자의 리라글루타이드(LIR) 40일 치료 대 위약(PLA) 40일 치료 효과를 다음과 같은 종료점에서 비교하는 것입니다.

기본 끝점:

• CG 진동의 변화(즉, 백혈구(WBC)에서 CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 및 염증성 사이토카인 mRNA 발현.

보조 끝점:

• 지속적인 포도당 모니터링 시스템(CBMS)으로 평가된 전체 일일 혈당 변화
• 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)의 혈청 수준
• OGTT에 대한 포도당과 인슐린 반응에서 파생된 β-세포 기능

방법: 무작위 이중 맹검 피험자 내 교차 임상 시험에서 조사관은 20세 미만으로 진단되고 HbA1c 7.0~10%, BMI: 26~32kg으로 알려진 T2D가 있는 체중 일치 비만 및 과체중 참가자 18명을 연구합니다. /m2 식이 단독 또는 식이 + 메트포르민 및 SGLT2(나트륨/포도당 공동수송체 2) 억제제(글리플로진)로 치료.

모든 18명의 T2D 참가자는 기준선에서 LIR 치료로 시작한 후 2주 휴약 후 PLA로 40일의 두 번째 치료 기간으로 교차하거나 그 반대로 시작하여 2번의 40일 치료 기간으로 무작위 배정됩니다. 40일 동안 PLA로 첫 번째 기간을 보낸 다음 LIR로 40일로 교차합니다. LIR 및 PLA를 사용한 처리는 LIR의 2차 효과를 피하기 위해 0.1ml에서 0.3ml로 점진적으로 상향 적정됩니다.

예상 결과: 연구자들은 LIR이 CGs 및 AMPK, SIRT1 경로의 일중 진동 발현을 향상시키고, 혈청 염증성 사이토카인과 전체적인 일일 혈당 변화를 감소시키면서 인슐린 민감성과 β-세포 기능을 개선할 것으로 기대합니다.

연구의 의의: GLP-1 유사체 Liraglutide가 시계 유전자 mRNA 발현 및 AMPK-SRIT1 경로를 강화하여 제2형 당뇨병 환자의 β 세포 기능을 개선한다는 것을 보여줌으로써 Liraglutide 치료의 접근 방식을 우수한 항 -당뇨병 심장에 유익한 효과가 있는 당뇨병 치료제, 신체 대사를 동기화하고 건강과 질병에서 포도당 항상성을 개선하는 능력을 가진 약물. 현재, 제2형 당뇨병 치료에 사용할 수 있는 약물이 많이 있지만, 그 작용 방식이 어떤 약물보다 유리하게 만들지는 않습니다. 이 GLP-1 유사체가 포도당, 체중 및 심혈관 위험을 감소시킬 뿐만 아니라 생체 시계를 동기화한다면 Liraglutide가 비만, 조기 당뇨병 치료 및 또한 고위험 환자의 T2D 합병증 및 심혈관 사건, Liraglutide는 시계 유전자 발현에 영향을 주어 시계 유전자의 파괴와 관련된 여러 다른 연령 관련 장애를 추가로 예방할 수 있습니다.