Effetto di Liraglutide sui geni dell'orologio (LIR-CG)

Contesto: le prove cumulative implicano fortemente che l'interruzione dei geni dell'orologio (CG) gioca un ruolo causale nella resistenza all'insulina, nell'iperglicemia e nella disfunzione delle cellule beta nel diabete di tipo 2 (T2D). I CG sono sincronizzati dall'orario dei pasti. Infatti, negli animali e nei pazienti con T2D, limitare l'alimentazione a orari specifici, come pasti abbondanti assegnati alla colazione con cena ridotta, può azzerare e ripristinare l'espressione del CG, con conseguente miglioramento del controllo glicemico, sensibilità all'insulina e riduzione dell'HbA1c rispetto alla dieta isocalorica con un diverso orario dei pasti (piccola colazione e eccesso di cibo a cena). Poiché il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) viene secreto in pochi minuti in risposta all'ingestione di cibo e influenza molteplici percorsi di segnalazione umorale e neurale che possono influenzare ulteriormente l'espressione CG in molte cellule, è stato suggerito che il GLP-1 può essere un segnale di ripristino per i CG, sincronizzando il trascinamento del cibo sull'espressione dei CG influenzando così il metabolismo del glucosio. Infatti, diversi studi su modelli animali, hanno documentato che gli analoghi del GLP-1 exenatide o liraglutide, attraverso l'attivazione dell'espressione CG e della via AMPK-SIRT-1, migliorano la sensibilità all'insulina, l'assorbimento muscolare del glucosio, riducono la steatosi epatica e cardiaca, citochine infiammatorie e stress ossidativo e una maggiore secrezione e proliferazione di insulina delle cellule beta, indipendentemente dagli effetti ipoglicemizzanti analoghi del GLP-1.

Per quanto a conoscenza dei ricercatori, nessuno studio sistemico nell'uomo fino ad oggi ha studiato i cambiamenti nell'espressione dei CG e del percorso AMPK-SIRT-1, in concomitanza con l'effetto sul controllo glicemico, la sensibilità all'insulina, la funzione delle cellule beta e le citochine infiammatorie nei soggetti affetti da T2D durante il trattamento con Liraglutide o altri analoghi del GLP-1.

Ipotesi: i ricercatori ipotizzano che Liraglutide, migliorando l'espressione di CG e AMPK-SIRT-1, possa invertire le anomalie metaboliche del T2D, migliorando la sensibilità all'insulina, l'escursione glicemica complessiva, le citochine infiammatorie e la funzione delle cellule beta negli individui T2D.

Obiettivi:

Lo scopo dei ricercatori è confrontare l'effetto di 40 giorni di trattamento con Liraglutide (LIR) rispetto a 40 giorni con placebo (PLA) nei partecipanti con T2D sui seguenti punti finali:

Endpoint primari:

• Cambiamento nell'oscillazione del baricentro (es. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 e citochine infiammatorie espressione di mRNA nei globuli bianchi (WBC).

Endpoint secondari:

• Variazione glicemica giornaliera complessiva valutata con il sistema di monitoraggio continuo del glucosio (CBMS)
• Livelli sierici di citochine infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Funzione β-cellulare derivata dalla risposta del glucosio e dell'insulina all'OGTT

Metodi: in uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, incrociato all'interno del soggetto, i ricercatori studieranno 18 partecipanti obesi e in sovrappeso abbinati al peso con T2D noto, diagnosticato <20 anni e HbA1c da 7,0 a 10%, BMI: 26-32 kg /m2 trattati con sola dieta o dieta più metformina e inibitori del cotrasportatore sodio/glucosio 2 (SGLT2) (gliflozine).

Tutti i 18 partecipanti T2D saranno sottoposti a randomizzazione al basale per due periodi di trattamento di 40 giorni, iniziando con il trattamento LIR e poi, dopo 2 settimane di wash-out, passeranno al secondo periodo di trattamento di 40 giorni con PLA, o viceversa, a partire il primo periodo con PLA durante 40 giorni e poi passaggio a 40 giorni con LIR. Il trattamento con LIR e PLA sarà titolato progressivamente da 0.1ml a 0.3ml per evitare gli effetti secondari del LIR.

Risultati attesi: i ricercatori si aspettano che il LIR porti a una maggiore espressione dell'oscillazione diurna dei CG e dell'AMPK, via SIRT1, riduca le citochine infiammatorie sieriche e la variazione glicemica giornaliera complessiva, migliorando al contempo la sensibilità all'insulina e la funzione delle cellule beta.

Significato dello studio: Mostrare che l'analogo del GLP-1 Liraglutide, migliora la funzione delle cellule beta negli individui diabetici di tipo 2, migliorando l'espressione dell'mRNA dei geni dell'orologio e la via AMPK-SRIT1, può cambiare l'approccio del trattamento con Liraglutide, dall'essere un eccellente anti -agente diabetico con effetto benefico sul cuore diabetico, a un farmaco con la capacità di sincronizzare il metabolismo corporeo e migliorare l'omeostasi del glucosio nella salute e nella malattia. Attualmente sono disponibili molti farmaci per il trattamento del diabete di tipo 2, ma il loro meccanismo d'azione non ne rende nessuno più vantaggioso. Se questo analogo del GLP-1 non solo riduce il glucosio, il peso corporeo e il rischio cardiovascolare, ma sincronizza anche l'orologio circadiano, questo farebbe di Liraglutide il farmaco di scelta (subito dopo la metformina) per il trattamento dell'obesità, del diabete precoce e per la prevenzione di Le complicanze del diabete di tipo 2 e gli eventi cardiovascolari nei pazienti ad alto rischio, inoltre, Liraglutide, influenzando l'espressione dei geni dell'orologio, può prevenire ulteriormente diversi altri disturbi legati all'età legati all'interruzione dei geni dell'orologio.