Effect van liraglutide op klokgenen (LIR-CG)

Achtergrond: Cumulatief bewijs impliceert sterk dat de verstoring van klokgenen (CG's) een oorzakelijke rol speelt bij insulineresistentie, hyperglycemie en β-celdisfunctie bij diabetes type 2 (T2D). CG's worden gesynchroniseerd door maaltijdtiming. Inderdaad, bij dieren en patiënten met T2D kan het beperken van voeding tot specifieke uren, zoals grote maaltijden toegewezen aan het ontbijt met een beperkt diner, de CG-expressie resetten en herstellen, wat resulteert in verbeterde glykemische controle, insulinegevoeligheid en verlaging van HbA1c in vergelijking met een isocalorisch dieet met een andere maaltijdtiming (klein ontbijt en te veel eten tijdens het avondeten). Aangezien glucagon-achtig peptide-1 (GLP-1) binnen enkele minuten wordt uitgescheiden als reactie op voedselinname en het meerdere humorale en neurale signaalroutes beïnvloedt die de CG-expressie in veel cellen verder kunnen beïnvloeden, is gesuggereerd dat GLP-1 kan een resetsignaal zijn voor de CG's, waarbij het meesleuren van voedsel wordt gesynchroniseerd met de expressie van CG's, waardoor het glucosemetabolisme wordt beïnvloed. In feite hebben verschillende studies in diermodellen gedocumenteerd dat GLP-1-analogen ofwel exenatide of liraglutide, via activering van CG-expressie en AMPK-SIRT-1-route, de insulinegevoeligheid, spierglucoseopname, verminderde hepatische en cardiale steatose, inflammatoire cytokines en oxidatieve stress en verbeterde β-celinsulinesecretie en -proliferatie, onafhankelijk van de GLP-1-analoge glucoseverlagende effecten.

Voor zover de onderzoekers weten, heeft geen enkele systemische studie bij mensen tot nu toe de veranderingen in de expressie van CG's en de AMPK-SIRT-1-route onderzocht, gelijktijdig met het effect op glykemische controle, insulinegevoeligheid, bètacelfunctie en inflammatoire cytokines. bij T2D-individuen tijdens behandeling met Liraglutide of andere GLP-1-analogen.

Hypothese: De onderzoekers veronderstellen dat Liraglutide, door de CG- en AMPK-SIRT-1-expressie te verbeteren, de metabole afwijkingen van T2D kan omkeren, waardoor de insulinegevoeligheid, de algehele glycemische excursie, inflammatoire cytokines en β-celfunctie bij T2D-individuen worden verbeterd.

Doelstellingen:

Het doel van de onderzoekers is om het effect van 40 dagen behandeling met Liraglutide (LIR) versus 40 dagen met placebo (PLA) bij T2D-deelnemers te vergelijken op de volgende eindpunten:

Primaire eindpunten:

• Verandering in de oscillatie van CG (d.w.z. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 en inflammatoire cytokines mRNA-expressie in witte bloedcellen (WBC's).

Secundaire eindpunten:

• Algehele dagelijkse glycemische variatie beoordeeld met het continue glucosemonitoringsysteem (CBMS)
• Serumniveaus van inflammatoire cytokines (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• β-celfunctie afgeleid van glucose- en insulinerespons op OGTT

Methoden: In een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-in-subject klinische studie, zullen de onderzoekers 18 deelnemers met obesitas en overgewicht van dezelfde leeftijd bestuderen met bekende T2D, gediagnosticeerd < 20 jaar, en HbA1c 7,0 tot 10%, BMI: 26-32 kg /m2 behandeld met alleen dieet of dieet plus metformine en natrium/glucose cotransporter 2 (SGLT2)-remmers (gliflozines).

Alle 18 T2D-deelnemers ondergaan bij baseline randomisatie naar twee behandelingsperioden van 40 dagen, ofwel beginnend met LIR-behandeling, en vervolgens na 2 weken wash-out, zullen overgaan naar de tweede behandelingsperiode van 40 dagen met PLA, of vice versa, beginnend de eerste periode met PLA gedurende 40 dagen en daarna cross-over naar 40 dagen met LIR. De behandeling met LIR en PLA wordt geleidelijk verhoogd van 0,1 ml naar 0,3 ml om de secundaire effecten van LIR te vermijden.

Verwachte resultaten: De onderzoekers verwachten dat LIR zal leiden tot verbeterde expressie van de dagelijkse oscillatie van de CG's en AMPK, SIRT1-route, serum-inflammatoire cytokines en algehele dagelijkse glycemische variatie zal verminderen, terwijl de insulinegevoeligheid en β-celfunctie worden verbeterd.

Betekenis van de studie: Aantonen dat GLP-1-analoog Liraglutide de β-celfunctie verbetert bij type 2-diabetes, door de mRNA-expressie van klokgenen en de AMPK-SRIT1-route te verbeteren, kan de aanpak van de behandeling met Liraglutide veranderen, van een uitstekende anti -diabetisch middel met een gunstig effect op het diabetische hart, tot een medicijn met het vermogen om het lichaamsmetabolisme te synchroniseren en de glucosehomeostase bij gezondheid en ziekte te verbeteren. Momenteel zijn er veel geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van diabetes type 2, maar hun werkingsmechanisme maakt geen van hen voordeliger. Als deze GLP-1-analoog niet alleen de glucose, het lichaamsgewicht en het cardiovasculaire risico vermindert, maar ook de circadiane klok synchroniseert, zou dit van liraglutide het favoriete medicijn maken (direct na metformine) voor de behandeling van obesitas, vroege diabetes en voor de preventie van T2D-complicaties en cardiovasculaire voorvallen bij patiënten met een hoog risico, bovendien kan liraglutide, door de expressie van klokgenen te beïnvloeden, verschillende andere leeftijdsgerelateerde aandoeningen die verband houden met de verstoring van klokgenen verder voorkomen.