Efeito da liraglutida nos genes do relógio (LIR-CG)

Antecedentes: Evidências cumulativas implicam fortemente que a interrupção dos genes do relógio (CGs) desempenha um papel causal na resistência à insulina, hiperglicemia e disfunção das células β no diabetes tipo 2 (DM2). Os CGs são sincronizados pelo horário das refeições. De fato, em animais e pacientes com DM2, restringir a alimentação a horários específicos, como grandes refeições atribuídas ao café da manhã com jantar reduzido, pode redefinir e restaurar a expressão de CG, resultando em melhor controle glicêmico, sensibilidade à insulina e redução de HbA1c em comparação com dieta isocalórica com um horário de refeição diferente (café da manhã pequeno e comer demais no jantar). Uma vez que o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) é secretado em poucos minutos em resposta à ingestão de alimentos e influencia várias vias de sinalização humoral e neural que podem influenciar ainda mais a expressão de CG em muitas células, foi sugerido que o GLP-1 pode ser um sinal de reinicialização para os CGs, sincronizando o arrastamento de alimentos na expressão de CGs, influenciando assim o metabolismo da glicose. De fato, vários estudos em modelos animais documentaram que os análogos de GLP-1, exenatida ou liraglutida, via ativação da expressão de CG e da via AMPK-SIRT-1, melhoraram a sensibilidade à insulina, a captação muscular de glicose, reduziram a esteatose hepática e cardíaca, citocinas inflamatórias e estresse oxidativo e aumento da secreção e proliferação de insulina de células β, independentemente dos efeitos de redução da glicose do análogo de GLP-1.

Tanto quanto é do conhecimento dos investigadores, nenhum estudo sistêmico em humanos até o momento investigou as alterações na expressão de CGs e na via AMPK-SIRT-1, concomitantemente com o efeito no controle glicêmico, sensibilidade à insulina, função das células beta e citocinas inflamatórias em indivíduos com DM2 durante o tratamento com liraglutida ou outros análogos de GLP-1.

Hipótese: Os investigadores levantam a hipótese de que a liraglutida, ao aumentar a expressão de CG e AMPK-SIRT-1, pode reverter as anormalidades metabólicas do DM2, melhorando a sensibilidade à insulina, a excursão glicêmica geral, as citocinas inflamatórias e a função das células β em indivíduos com DM2.

Objetivos.

O objetivo dos investigadores é comparar o efeito de 40 dias de tratamento com Liraglutida (LIR) versus 40 dias com placebo (PLA) em participantes com DM2 nos seguintes pontos finais:

Pontos finais primários:

• Mudança na oscilação do CG (i.e. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 e expressão de mRNA de citocinas inflamatórias em glóbulos brancos (WBCs).

Pontos finais secundários:

• Variação glicêmica diária geral avaliada com sistema de monitoramento contínuo de glicose (CBMS)
• Níveis séricos de citocinas inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Função da célula β derivada da resposta de glicose e insulina ao OGTT

Métodos: Em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego cruzado dentro do sujeito, os investigadores estudarão 18 participantes obesos e com sobrepeso pareados com DM2 conhecido, diagnosticados < 20 anos e HbA1c 7,0 a 10%, IMC: 26-32 kg /m2 tratados apenas com dieta ou dieta mais metformina e inibidores do cotransportador de sódio/glicose 2 (SGLT2) (gliflozinas).

Todos os 18 participantes com DM2 serão randomizados no início do estudo para dois períodos de tratamento de 40 dias, começando com o tratamento LIR e, após 2 semanas de wash-out, passarão para o segundo período de tratamento de 40 dias com PLA, ou vice-versa, começando o primeiro período com PLA durante 40 dias e depois o cruzamento para 40 dias com LIR. O tratamento com LIR e PLA será titulado progressivamente de 0,1ml a 0,3ml para evitar os efeitos secundários do LIR.

Resultados esperados: Os investigadores esperam que o LIR leve a uma expressão aumentada da oscilação diurna dos CGs e AMPK, via SIRT1, reduza as citocinas inflamatórias séricas e a variação glicêmica diária geral, melhorando a sensibilidade à insulina e a função das células β.

Significado do estudo: Mostrar que o análogo de GLP-1 Liraglutida melhora a função das células β em indivíduos diabéticos tipo 2, aumentando a expressão de mRNA de genes relógio e a via AMPK-SRIT1, pode mudar a abordagem do tratamento com Liraglutida, de ser um excelente anti -agente diabético com efeito benéfico no coração diabético, a um medicamento com capacidade de sincronizar o metabolismo corporal e melhorar a homeostase da glicose na saúde e na doença. Atualmente, existem muitos medicamentos disponíveis para o tratamento do diabetes tipo 2, mas seu modo de ação não torna nenhum deles mais vantajoso. Se esse análogo do GLP-1 não apenas reduz a glicose, o peso corporal e o risco cardiovascular, mas também sincroniza o relógio circadiano, isso tornaria a Liraglutida a droga de escolha (imediatamente após a metformina) para o tratamento da obesidade, diabetes precoce e prevenção de Complicações de diabetes tipo 2 e eventos cardiovasculares em pacientes de alto risco, além disso, a liraglutida, ao influenciar a expressão dos genes do relógio, pode prevenir ainda mais vários outros distúrbios relacionados à idade ligados à interrupção dos genes do relógio.