Wpływ liraglutydu na geny zegarowe (LIR-CG)

Tło: Zgromadzone dowody silnie sugerują, że zakłócenie genów zegarowych (CG) odgrywa rolę przyczynową w insulinooporności, hiperglikemii i dysfunkcji komórek β w cukrzycy typu 2 (T2D). CG są synchronizowane według czasu posiłków. Rzeczywiście, u zwierząt i pacjentów z T2D ograniczenie karmienia do określonych godzin, takich jak obfite posiłki przydzielone do śniadania ze zmniejszoną kolacją, może zresetować i przywrócić ekspresję CG, co skutkuje poprawą kontroli glikemii, wrażliwości na insulinę i zmniejszeniem HbA1c w porównaniu z dietą izokaloryczną z inny czas posiłków (małe śniadanie i przejadanie się na obiad). Ponieważ glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) jest wydzielany w ciągu kilku minut w odpowiedzi na spożycie pokarmu i wpływa na wiele humoralnych i nerwowych szlaków sygnałowych, które mogą dalej wpływać na ekspresję CG w wielu komórkach, zasugerowano, że GLP-1 może być sygnałem resetującym dla CG, synchronizując porwanie pokarmu z ekspresją CG, wpływając w ten sposób na metabolizm glukozy. W rzeczywistości kilka badań na modelach zwierzęcych udokumentowało, że analogi GLP-1, eksenatyd lub liraglutyd, poprzez aktywację ekspresji CG i szlaku AMPK-SIRT-1, poprawiają wrażliwość na insulinę, wychwyt glukozy w mięśniach, zmniejszają stłuszczenie wątroby i serca, cytokiny zapalne i stres oksydacyjny oraz zwiększone wydzielanie i proliferację insuliny przez komórki β, niezależnie od działania obniżającego poziom glukozy analogu GLP-1.

Zgodnie z najlepszą wiedzą badaczy, do tej pory żadne ogólnoustrojowe badanie na ludziach nie badało zmian w ekspresji CG i szlaku AMPK-SIRT-1, jednocześnie z wpływem na kontrolę glikemii, wrażliwość na insulinę, funkcję komórek beta i cytokiny zapalne u osób z T2D podczas leczenia liraglutydem lub innymi analogami GLP-1.

Hipoteza: Badacze postawili hipotezę, że Liraglutyd, poprzez zwiększenie ekspresji CG i AMPK-SIRT-1, może odwrócić nieprawidłowości metaboliczne w T2D, poprawiając wrażliwość na insulinę, ogólny skok glikemii, cytokiny zapalne i funkcję komórek β u osób z T2D.

Cele:

Celem badaczy jest porównanie wpływu 40-dniowego leczenia liraglutydem (LIR) z 40-dniowym leczeniem placebo (PLA) u pacjentów z T2D na następujące punkty końcowe:

Główne punkty końcowe:

• Zmiana oscylacji CG (tj. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 i ekspresja mRNA cytokin zapalnych w krwinkach białych (WBC).

Drugorzędowe punkty końcowe:

• Ogólna dzienna zmienność glikemii oceniana za pomocą systemu ciągłego monitorowania glikemii (CBMS)
• Poziomy cytokin zapalnych w surowicy (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Funkcja komórek β wywodząca się z odpowiedzi glukozy i insuliny na OGTT

Metody: W randomizowanym, podwójnie ślepym, krzyżowym badaniu klinicznym w obrębie jednego podmiotu, badacze przebadają 18 otyłych iz nadwagą uczestników o dobranej masie ciała, z rozpoznaną cukrzycą typu 2, zdiagnozowaną < 20 lat i HbA1c od 7,0 do 10%, BMI: 26-32 kg /m2 leczonych samą dietą lub dietą z metforminą i inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2) (gliflozyny).

Wszystkich 18 uczestników T2D zostanie poddanych randomizacji na początku badania do dwóch 40-dniowych okresów leczenia, zaczynając od leczenia LIR, a następnie po 2 tygodniach wypłukiwania, przejdzie do drugiego 40-dniowego okresu leczenia PLA lub odwrotnie, rozpoczynając pierwszy okres z PLA przez 40 dni, a następnie przejście do 40 dni z LIR. Leczenie LIR i PLA będzie stopniowo zwiększane od 0,1 ml do 0,3 ml, aby uniknąć wtórnych skutków LIR.

Oczekiwane wyniki: Badacze spodziewają się, że LIR doprowadzi do zwiększonej ekspresji dobowej oscylacji CG i AMPK, szlaku SIRT1, zmniejszy cytokiny zapalne w surowicy i ogólną dobową zmienność glikemii, jednocześnie poprawiając wrażliwość na insulinę i funkcję komórek β.

Znaczenie badania: Wykazanie, że Liraglutyd, będący analogiem GLP-1, poprawia funkcję komórek β u osób z cukrzycą typu 2 poprzez zwiększenie ekspresji mRNA genów zegarowych i szlaku AMPK-SRIT1, może zmienić podejście do leczenia Liraglutydem, z bycia doskonałym -środek cukrzycowy o korzystnym wpływie na serce cukrzyka, do leku o zdolności synchronizowania metabolizmu organizmu i poprawy homeostazy glukozy w zdrowiu i chorobie. Obecnie dostępnych jest wiele leków do leczenia cukrzycy typu 2, jednak ich sposób działania nie czyni żadnego z nich bardziej korzystnym. Jeśli ten analog GLP-1 nie tylko zmniejsza glikemię, masę ciała i ryzyko sercowo-naczyniowe, ale także synchronizuje zegar okołodobowy, czyni to Liraglutyd lekiem z wyboru (bezpośrednio po metforminie) w leczeniu otyłości, wczesnej cukrzycy i profilaktyce Co więcej, powikłania T2D i zdarzenia sercowo-naczyniowe u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka, liraglutyd poprzez wpływ na ekspresję genów zegarowych może dalej zapobiegać kilku innym zaburzeniom związanym z wiekiem, związanym z zaburzeniami genów zegarowych.