Účinek liraglutidu na hodinové geny (LIR-CG)

Pozadí: Kumulativní důkazy silně naznačují, že narušení hodinových genů (CG) hraje příčinnou roli v inzulínové rezistenci, hyperglykémii a dysfunkci β-buněk u diabetu 2. typu (T2D). CG jsou synchronizovány načasováním jídla. U zvířat a pacientů s T2D může omezení krmení na konkrétní hodiny, jako jsou velká jídla přiřazená k snídani se sníženou večeří, resetovat a obnovit expresi CG, což vede ke zlepšení glykemické kontroly, citlivosti na inzulín a snížení HbA1c ve srovnání s izokalorickou dietou s jiné načasování jídla (malá snídaně a přejídání u večeře). Vzhledem k tomu, že glukagonu podobný peptid-1 (GLP-1) je vylučován během několika minut v reakci na požití potravy a ovlivňuje četné humorální a nervové signální dráhy, které mohou dále ovlivnit expresi CG v mnoha buňkách, bylo navrženo, že GLP-1 může být resetovacím signálem pro CG, který synchronizuje strhávání potravy na expresi CG, čímž ovlivňuje metabolismus glukózy. Ve skutečnosti několik studií na zvířecích modelech dokumentovalo, že analogy GLP-1 buď exenatid nebo liraglutid, prostřednictvím aktivace exprese CG a dráhy AMPK-SIRT-1 zlepšily citlivost na inzulín, vychytávání glukózy ve svalech, snížily jaterní a srdeční steatózu, zánětlivé cytokiny a oxidační stres a zvýšená sekrece a proliferace inzulínu β-buněk, nezávisle na účincích snižujících glukózu analogu GLP-1.

Podle nejlepšího vědomí výzkumníků žádná systémová studie na lidech dosud nezkoumala změny v expresi CG a AMPK-SIRT-1 dráhy, současně s účinkem na glykemickou kontrolu, citlivost na inzulín, funkci beta buněk a zánětlivé cytokiny. u jedinců T2D během léčby liraglutidem nebo jinými analogy GLP-1.

Hypotéza: Výzkumníci předpokládají, že liraglutid zvýšením exprese CG a AMPK-SIRT-1 může zvrátit metabolické abnormality T2D, zlepšit citlivost na inzulín, celkovou glykemickou exkurzi, zánětlivé cytokiny a funkci β-buněk u jedinců T2D.

Cíle:

Cílem výzkumníků je porovnat účinek 40denní léčby liraglutidem (LIR) vs. 40denní léčby placebem (PLA) u účastníků T2D v následujících koncových bodech:

Primární koncové body:

• Změna oscilace CG (tj. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alfa, Ror-alfa), AMPK, SIRT1 a exprese mRNA zánětlivých cytokinů v bílých krvinkách (WBC).

Sekundární koncové body:

• Celková denní variace glykémie hodnocená systémem kontinuálního monitorování glukózy (CBMS)
• Sérové ​​hladiny zánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Funkce p-buněk odvozená z reakce glukózy a inzulínu na OGTT

Metody: V randomizované, dvojitě zaslepené zkřížené klinické studii v rámci jednoho subjektu budou vyšetřovatelé studovat 18 hmotnostně odpovídajících obézních a obézních účastníků se známou T2D, diagnostikovanou < 20 let, a HbA1c 7,0 až 10 %, BMI: 26-32 kg /m2 léčených samotnou dietou nebo dietou s metforminem a inhibitory kotransportéru sodíku/glukózy 2 (SGLT2) (glifloziny).

Všech 18 účastníků T2D podstoupí na začátku randomizaci do dvou 40denních léčebných období, buď počínaje léčbou LIR, a poté po 2 týdnech vymývání přejde na druhé léčebné období 40 dnů s PLA, nebo naopak, počínaje první období s PLA po dobu 40 dnů a poté přechod na 40 dnů s LIR. Léčba pomocí LIR a PLA bude postupně titrována z 0,1 ml na 0,3 ml, aby se zabránilo sekundárním účinkům LIR.

Očekávané výsledky: Výzkumníci očekávají, že LIR povede ke zvýšené expresi denní oscilace CG a AMPK, SIRT1 dráha, sníží sérové ​​zánětlivé cytokiny a celkovou denní glykemickou variaci a zároveň zlepší citlivost na inzulín a funkci β-buněk.

Význam studie: Ukazuje, že analog GLP-1 liraglutid zlepšuje funkci β-buněk u jedinců s diabetem 2. typu zvýšením exprese mRNA hodinových genů a dráhy AMPK-SRIT1, může změnit přístup k léčbě liraglutidem z toho, že je vynikajícím anti -diabetikum s příznivým účinkem na srdce diabetika, k léčivu se schopností synchronizovat tělesný metabolismus a zlepšit homeostázu glukózy ve zdraví i nemoci. V současné době existuje mnoho dostupných léků pro léčbu diabetu 2. typu, ale jejich způsob účinku nečiní žádný z nich výhodnějším. Pokud by tento analog GLP-1 nejen snížil glukózu, tělesnou hmotnost a kardiovaskulární riziko, ale také synchronizoval cirkadiánní hodiny, učinilo by to z liraglutidu lék volby (bezprostředně po metforminu) pro léčbu obezity, časného diabetu a pro prevenci T2D komplikace a kardiovaskulární příhody u vysoce rizikových pacientů, navíc liraglutid ovlivněním exprese hodinových genů může dále zabránit několika dalším poruchám souvisejícím s věkem spojeným s narušením hodinových genů.