Effekt af Liraglutid på urgener (LIR-CG)

Baggrund: Kumulativ evidens implicerer stærkt, at forstyrrelsen af ​​clock-gener (CG'er) spiller en årsagsrolle i insulinresistens, hyperglykæmi og β-celledysfunktion ved type 2-diabetes (T2D). CG'er synkroniseres ved måltid timing. Hos dyr og patienter med T2D kan begrænsning af fodring til bestemte timer, såsom store måltider tildelt morgenmad med reduceret aftensmad, nemlig nulstille og genoprette CG-ekspression, hvilket resulterer i forbedret glykæmisk kontrol, insulinfølsomhed og reduktion af HbA1c sammenlignet med isokalorisk diæt med en anden måltidstid (lille morgenmad og overspisning til aftensmad). Da glucagon-lignende peptid-1 (GLP-1) udskilles inden for få minutter som reaktion på fødeindtagelse, og det påvirker flere humorale og neurale signalveje, som yderligere kan påvirke CG-ekspression i mange celler, er det blevet foreslået, at GLP-1 kan være et nulstillingssignal for CG'erne, der synkroniserer fødeinddragelsen på CG's ekspression og derved påvirker glukosemetabolismen. Faktisk dokumenterede adskillige undersøgelser i dyremodeller, at GLP-1-analoger enten exenatid eller liraglutid, via aktivering af CG-ekspression og AMPK-SIRT-1-vej, forbedrede insulinfølsomhed, muskulær glukoseoptagelse, reduceret lever- og hjertesteatose, inflammatoriske cytokiner og oxidativt stress og øget β-celle-insulinsekretion og -proliferation, uafhængigt af GLP-1-analogens glukosesænkende virkninger.

Så vidt efterforskerne ved, har ingen systemisk undersøgelse i mennesker til dato undersøgt ændringerne i ekspressionen af ​​CG'er og AMPK-SIRT-1-vejen, samtidig med effekten på glykæmisk kontrol, insulinfølsomhed, beta-cellefunktion og inflammatoriske cytokiner hos T2D-individer under behandling med Liraglutid eller andre GLP-1-analoger.

Hypotese: Forskerne antager, at Liraglutid ved at øge CG- og AMPK-SIRT-1-ekspression kan vende de metaboliske abnormiteter af T2D, forbedre insulinfølsomheden, overordnet glykæmisk ekskursion, inflammatoriske cytokiner og β-cellefunktion hos T2D-individer.

Mål:

Efterforskernes mål er at sammenligne effekten af ​​40 dages behandling med Liraglutid (LIR) vs. 40 dage med placebo (PLA) hos T2D-deltagere på følgende endepunkter:

Primære slutpunkter:

• Ændring i oscillationen af ​​CG (dvs. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 og mRNA-ekspression af inflammatoriske cytokiner i hvide blodlegemer (WBC'er).

Sekundære slutpunkter:

• Samlet daglig glykæmisk variation vurderet med kontinuerligt glukoseovervågningssystem (CBMS)
• Serumniveauer af inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• β-cellefunktion afledt af glucose og insulinrespons på OGTT

Metoder: I et randomiseret, dobbeltblindt klinisk crossover-inden-forsøg, vil efterforskerne studere 18 vægtmatchede fede og overvægtige deltagere med kendt T2D, diagnosticeret < 20 år, og HbA1c 7,0 til 10 %, BMI: 26-32 kg /m2 behandlet med diæt alene eller diæt plus metformin og natrium/glucose cotransporter 2 (SGLT2) hæmmere (glifloziner).

Alle 18 T2D-deltagere vil gennemgå randomisering ved baseline til to 40 dages behandlingsperioder, enten begyndende med LIR-behandling, og derefter efter 2 ugers udvaskning, vil de gå over til anden behandlingsperiode på 40 dage med PLA, eller omvendt, startende den første periode med PLA i 40 dage og derefter crossover til 40 dage med LIR. Behandlingen med LIR og PLA vil blive optitreret progressivt fra 0,1 ml til 0,3 ml for at undgå de sekundære effekter af LIR.

Forventede resultater: Forskerne forventer, at LIR vil føre til øget ekspression af den daglige oscillation af CG'erne, og AMPK, SIRT1 pathway, vil reducere serum inflammatoriske cytokiner og den overordnede daglige glykæmiske variation, samtidig med at insulinfølsomheden og β-cellefunktionen forbedres.

Undersøgelsens betydning: At vise, at GLP-1-analogen Liraglutid forbedrer β-cellefunktionen hos type 2-diabetikere, ved at øge clock-geners mRNA-ekspression og AMPK-SRIT1-vejen, kan ændre tilgangen til Liraglutid-behandling fra at være en fremragende anti -diabetisk middel med gavnlig effekt på det diabetiske hjerte, til et lægemiddel med evnen til at synkronisere kroppens stofskifte og forbedre glukosehomeostase i sundhed og sygdom. I øjeblikket er der mange tilgængelige lægemidler til behandling af type 2-diabetes, men deres virkemåde gør ikke nogen af ​​dem mere fordelagtige. Hvis denne GLP-1-analog ikke kun reducerer glukose, kropsvægt og kardiovaskulær risiko, men også synkroniserer døgnuret, ville dette gøre Liraglutid til det foretrukne lægemiddel (umiddelbart efter metformin) til behandling af fedme, tidlig diabetes og til forebyggelse af T2D-komplikationer og kardiovaskulære hændelser hos højrisikopatienter, desuden kan Liraglutid ved at påvirke clock-genekspression yderligere forhindre adskillige andre aldersrelaterede lidelser forbundet med forstyrrelse af clock-gener.