Effekt av Liraglutid på klokkegener (LIR-CG)

Bakgrunn: Kumulativt bevis impliserer sterkt at forstyrrelsen av klokkegener (CG) spiller en kausativ rolle i insulinresistens, hyperglykemi og β-celledysfunksjon ved type 2 diabetes (T2D). CG-er synkroniseres ved måltidstider. Faktisk, hos dyr og pasienter med T2D, kan begrense fôring til bestemte timer, for eksempel store måltider tildelt frokost med redusert middag, tilbakestille og gjenopprette CG-uttrykk, noe som resulterer i forbedret glykemisk kontroll, insulinfølsomhet og reduksjon av HbA1c sammenlignet med isokalorisk diett med en annen måltidstid (liten frokost og overspising til middag). Siden glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) utskilles i løpet av noen få minutter som respons på matinntak og det påvirker flere humorale og nevrale signalveier som ytterligere kan påvirke CG-ekspresjon i mange celler, har det blitt foreslått at GLP-1 kan være et tilbakestillingssignal for CG-ene, som synkroniserer matinnblandingen på CG-uttrykk og dermed påvirke glukosemetabolismen. Faktisk dokumenterte flere studier i dyremodeller at GLP-1-analoger enten exenatid eller liraglutid, via aktivering av CG-ekspresjon og AMPK-SIRT-1-vei, forbedret insulinfølsomhet, muskulært glukoseopptak, redusert lever- og hjertesteatose, inflammatoriske cytokiner og oksidativt stress, og forbedret β-celle insulinsekresjon og proliferasjon, uavhengig av GLP-1-analogen glukosesenkende effekter.

Så vidt etterforskerne vet, har ingen systemisk studie på mennesker hittil undersøkt endringene i uttrykket av CG-er og AMPK-SIRT-1-veien, samtidig med effekten på glykemisk kontroll, insulinfølsomhet, betacellefunksjon og inflammatoriske cytokiner. hos T2D-individer under behandling med Liraglutid eller andre GLP-1-analoger.

Hypotese: Etterforskerne antar at Liraglutid, ved å øke CG- og AMPK-SIRT-1-ekspresjonen, kan reversere de metabolske abnormitetene til T2D, forbedre insulinfølsomheten, den generelle glykemiske ekskursjonen, inflammatoriske cytokiner og β-cellefunksjon hos T2D-individer.

Mål:

Etterforskernes mål er å sammenligne effekten av 40 dagers behandling med Liraglutid (LIR) vs. 40 dager med placebo (PLA) hos T2D-deltakere på følgende endepunkter:

Primære endepunkter:

• Endring i oscillasjonen til CG (dvs. KLOKKE, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 og mRNA-uttrykk av inflammatoriske cytokiner i hvite blodceller (WBC).

Sekundære endepunkter:

• Generell daglig glykemisk variasjon vurdert med kontinuerlig glukoseovervåkingssystem (CBMS)
• Serumnivåer av inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• β-cellefunksjon avledet fra glukose og insulinrespons på OGTT

Metoder: I en randomisert, dobbeltblind crossover-in-subjekt klinisk studie, vil etterforskerne studere 18 vekttilpassede obese og overvektige deltakere med kjent T2D, diagnostisert < 20 år, og HbA1c 7,0 til 10 %, BMI: 26-32 kg /m2 behandlet med diett alene eller diett pluss metformin, og natrium/glukose cotransporter 2 (SGLT2) hemmere (glifloziner).

Alle de 18 T2D-deltakerne vil gjennomgå randomisering ved baseline til to 40 dagers behandlingsperioder, enten starte med LIR-behandling, og deretter etter 2 ukers utvasking, gå over til andre behandlingsperiode på 40 dager med PLA, eller omvendt, med start den første perioden med PLA i løpet av 40 dager og deretter crossover til 40 dager med LIR. Behandlingen med LIR og PLA vil bli opptitrert gradvis fra 0,1 ml til 0,3 ml for å unngå sekundære effekter av LIR.

Forventede resultater: Forskerne forventer at LIR vil føre til økt ekspresjon av den daglige oscillasjonen av CG-ene og AMPK, SIRT1-veien, vil redusere seruminflammatoriske cytokiner og generell daglig glykemisk variasjon samtidig som insulinfølsomheten og β-cellefunksjonen forbedres.

Studiens betydning: Å vise at GLP-1-analogen Liraglutid forbedrer β-cellefunksjonen hos type 2-diabetikere, ved å forbedre klokkegeners mRNA-uttrykk og AMPK-SRIT1-veien, kan endre tilnærmingen til Liraglutid-behandling, fra å være en utmerket anti -diabetisk middel med gunstig effekt på det diabetiske hjertet, til et legemiddel med evnen til å synkronisere kroppens metabolisme og forbedre glukosehomeostase i helse og sykdom. For tiden er det mange tilgjengelige legemidler for behandling av type 2 diabetes, men deres virkemåte gjør ikke noen av dem mer fordelaktige. Hvis denne GLP-1-analogen ikke bare reduserer glukose, kroppsvekt og kardiovaskulær risiko, men også synkroniserer døgnklokken, vil dette gjøre Liraglutid til det foretrukne stoffet (umiddelbart etter metformin) for behandling av fedme, tidlig diabetes og for forebygging av T2D-komplikasjoner og kardiovaskulære hendelser hos høyrisikopasienter, dessuten kan Liraglutid ved å påvirke uttrykket av klokkegener ytterligere forhindre flere andre aldersrelaterte lidelser knyttet til forstyrrelse av klokkegener.