A liraglutid hatása az óragénekre (LIR-CG)

Háttér: A kumulatív bizonyítékok erősen azt sugallják, hogy az óragének (CG-k) megzavarása okozó szerepet játszik az inzulinrezisztenciában, a hiperglikémiában és a β-sejt-diszfunkcióban a 2-es típusú cukorbetegségben (T2D). A CG-ket az étkezési időzítés szinkronizálja. Valójában állatoknál és T2D-s betegeknél az etetés meghatározott órákra való korlátozása, például a reggelihez rendelt nagy étkezések csökkentett vacsorával, visszaállíthatja és helyreállíthatja a CG-expressziót, ami jobb glikémiás kontrollt, inzulinérzékenységet és HbA1c csökkenését eredményezi az izokalóriás étrendhez képest. eltérő étkezési időzítés (kevés reggeli és túlevés vacsorakor). Mivel a glukagonszerű peptid-1 (GLP-1) néhány percen belül kiválasztódik az élelmiszer-fogyasztás hatására, és számos humorális és idegi jelátviteli útvonalat befolyásol, amelyek tovább befolyásolhatják a CG expresszióját számos sejtben, a GLP-1 visszaállító jel lehet a CG-k számára, szinkronizálva az élelmiszer-elvonást a CG-k expressziójával, ezáltal befolyásolva a glükóz metabolizmust. Valójában számos állatmodellben végzett tanulmány dokumentálta, hogy a GLP-1 analógok vagy az exenatid vagy a liraglutid a CG expresszió és az AMPK-SIRT-1 útvonal aktiválása révén javítják az inzulinérzékenységet, az izom glükózfelvételét, csökkentik a máj és a szív steatosist, a gyulladásos citokineket és oxidatív stressz, valamint fokozott β-sejt inzulin szekréció és proliferáció, függetlenül a GLP-1 analóg glükóz-csökkentő hatásaitól.

A kutatók legjobb tudása szerint ez idáig egyetlen emberen végzett szisztémás vizsgálat sem vizsgálta a CG-k expressziójában és az AMPK-SIRT-1 útvonalban bekövetkezett változásokat, valamint a glikémiás kontrollra, az inzulinérzékenységre, a béta-sejtek működésére és a gyulladásos citokinekre gyakorolt ​​hatást. T2D egyénekben a Liraglutiddal vagy más GLP-1 analógokkal végzett kezelés során.

Hipotézis: A kutatók azt feltételezik, hogy a liraglutid a CG és az AMPK-SIRT-1 expresszió fokozásával megfordíthatja a T2D metabolikus rendellenességeit, javítva az inzulinérzékenységet, az általános glikémiás excursio, a gyulladásos citokinek és a β-sejt funkciót T2D egyedekben.

Célok:

A vizsgálók célja a 40 napos liraglutiddal (LIR) végzett kezelés és a 40 napos placebóval (PLA) végzett kezelés hatásának összehasonlítása a T2D résztvevőknél a következő végpontokon:

Elsődleges végpontok:

• Változás a CG oszcillációjában (pl. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 és gyulladásos citokinek mRNS expressziója fehérvérsejtekben (WBC).

Másodlagos végpontok:

• A teljes napi glikémiás változás folyamatos glükózmonitoring rendszerrel (CBMS) mérve
• Gyulladásos citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6) szérumszintje
• A β-sejtfunkció az OGTT-re adott glükóz- és inzulinválaszból származik

Módszerek: Egy randomizált, kettős vak keresztezésű, alanyon belüli klinikai vizsgálatban a kutatók 18 testtömegnek megfelelő elhízott és túlsúlyos résztvevőt vizsgálnak, akiknek ismert T2D-je van, 20 évnél fiatalabb, HbA1c 7,0-10%, BMI: 26-32 kg. /m2 diétával vagy diétával plusz metforminnal és nátrium/glükóz kotranszporter 2 (SGLT2) gátlókkal (gliflozinokkal) kezelve.

Mind a 18 T2D résztvevőt kiinduláskor két 40 napos kezelési periódusra randomizálják, vagy LIR-kezeléssel kezdik, majd 2 hét kimosás után áttérnek a második, 40 napos PLA-kezelési periódusra, vagy fordítva. az első periódus PLA-val 40 napon keresztül, majd átállás 40 napra LIR-rel. A LIR-rel és PLA-val végzett kezelést fokozatosan 0,1 ml-ről 0,3 ml-re emeljük, hogy elkerüljük a LIR másodlagos hatásait.

Várt eredmények: A kutatók arra számítanak, hogy a LIR a CG-k és az AMPK, a SIRT1 útvonal napi oszcillációjának fokozott expressziójához vezet, csökkenti a szérum gyulladásos citokinek szintjét és az általános napi glikémiás változást, miközben javítja az inzulinérzékenységet és a β-sejt funkciót.

A vizsgálat jelentősége: Annak kimutatása, hogy a GLP-1 analóg Liraglutid javítja a β-sejtek működését 2-es típusú cukorbetegeknél, az óragének mRNS expressziójának és az AMPK-SRIT1 útvonalnak a fokozásával megváltoztathatja a Liraglutid kezelés megközelítését, és kiváló anti-ellenes hatású. - cukorbeteg szívre jótékony hatású diabetikus szer, olyan gyógyszer, amely képes szinkronizálni a szervezet anyagcseréjét és javítani a glükóz homeosztázist az egészségben és a betegségekben. Jelenleg számos gyógyszer áll rendelkezésre a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, de hatásmechanizmusuk egyiket sem teszi előnyösebbé. Ha ez a GLP-1 analóg nemcsak a glükózszintet, a testsúlyt és a szív- és érrendszeri kockázatot csökkenti, hanem a cirkadián órát is szinkronizálja, akkor a liraglutid a választott gyógyszer (közvetlenül a metformin után) az elhízás, a korai cukorbetegség kezelésében és a betegségek megelőzésében. T2D szövődmények és kardiovaszkuláris események magas kockázatú betegeknél, sőt, a liraglutid az óragének expressziójának befolyásolásával számos más, az óragének megzavarásával összefüggő, életkorral összefüggő rendellenességet is megelőzhet.