Effekt av Liraglutid på klockgener (LIR-CG)

Bakgrund: Kumulativa bevis tyder starkt på att störningen av klockgener (CG) spelar en orsakande roll i insulinresistens, hyperglykemi och β-cellsdysfunktion vid typ 2-diabetes (T2D). CGs synkroniseras genom måltidstid. Faktum är att hos djur och patienter med T2D kan begränsning av utfodringen till specifika timmar, såsom stora måltider tilldelade frukost med reducerad middag, återställa och återställa CG-uttryck, vilket resulterar i förbättrad glykemisk kontroll, insulinkänslighet och minskning av HbA1c jämfört med isokalorisk kost med en annan måltidstid (liten frukost och överätande vid middagen). Eftersom glukagonliknande peptid-1 (GLP-1) utsöndras inom några minuter som svar på matintag och den påverkar flera humorala och neurala signalvägar som ytterligare kan påverka CG-uttryck i många celler, har det föreslagits att GLP-1 kan vara en återställningssignal för CGs, som synkroniserar födointaget på CGs uttryck och därigenom påverkar glukosmetabolismen. Faktum är att flera studier i djurmodeller, dokumenterade att GLP-1-analoger antingen exenatid eller liraglutid, via aktivering av CG-uttryck och AMPK-SIRT-1-väg, förbättrade insulinkänslighet, muskulärt glukosupptag, minskad lever- och hjärtsteatos, inflammatoriska cytokiner och oxidativ stress och förbättrad β-cellsinsulinsekretion och proliferation, oberoende av GLP-1-analogens glukossänkande effekter.

Såvitt utredarna vet har ingen systemisk studie på människor hittills undersökt förändringarna i uttrycket av CG och AMPK-SIRT-1-väg, samtidigt med effekten på glykemisk kontroll, insulinkänslighet, betacellsfunktion och inflammatoriska cytokiner hos T2D-individer under behandling med Liraglutid eller andra GLP-1-analoger.

Hypotes: Utredarna antar att Liraglutid, genom att förstärka uttrycket av CG och AMPK-SIRT-1, kan vända de metabola abnormiteterna av T2D, förbättra insulinkänsligheten, den totala glykemiska exkursionen, inflammatoriska cytokiner och β-cellsfunktion hos T2D-individer.

Mål:

Utredarnas mål är att jämföra effekten av 40 dagars behandling med Liraglutid (LIR) jämfört med 40 dagar med placebo (PLA) hos T2D-deltagare på följande slutpunkter:

Primära slutpunkter:

• Förändring i svängningen av CG (dvs. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 och inflammatoriska cytokiner mRNA-uttryck i vita blodkroppar (WBC).

Sekundära slutpunkter:

• Total daglig glykemisk variation utvärderad med kontinuerligt glukosövervakningssystem (CBMS)
• Serumnivåer av inflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• β-cellsfunktion härledd från glukos- och insulinsvar på OGTT

Metoder: I en randomiserad, dubbelblind klinisk övergångsstudie inom ämnet kommer utredarna att studera 18 viktmatchade feta och överviktiga deltagare med känd T2D, diagnostiserad < 20 år, och HbA1c 7,0 till 10 %, BMI: 26-32 kg /m2 behandlad med enbart diet eller diet plus metformin och natrium/glukos cotransporter 2 (SGLT2) hämmare (glifloziner).

Alla 18 T2D-deltagare kommer att genomgå randomisering vid baslinjen till två 40 dagars behandlingsperioder, antingen med start med LIR-behandling och sedan efter 2 veckors tvättning över till andra behandlingsperiod på 40 dagar med PLA, eller vice versa, med start den första perioden med PLA under 40 dagar och sedan övergång till 40 dagar med LIR. Behandlingen med LIR och PLA kommer att titreras upp progressivt från 0,1 ml till 0,3 ml för att undvika de sekundära effekterna av LIR.

Förväntade resultat: Utredarna förväntar sig att LIR kommer att leda till ökat uttryck av den dygnssvängning som CGs och AMPK, SIRT1-vägen, kommer att minska seruminflammatoriska cytokiner och den övergripande dagliga glykemiska variationen samtidigt som insulinkänsligheten och β-cellsfunktionen förbättras.

Studiens betydelse: Att visa att GLP-1-analogen Liraglutid förbättrar β-cellsfunktion hos typ 2-diabetiker, genom att förbättra klockgeners mRNA-uttryck och AMPK-SRIT1-vägen, kan förändra tillvägagångssättet för Liraglutid-behandling, från att vara en utmärkt anti -diabetiskt medel med gynnsam effekt på det diabetiska hjärtat, till ett läkemedel med förmåga att synkronisera kroppens ämnesomsättning och förbättra glukoshomeostas vid hälsa och sjukdom. För närvarande finns det många tillgängliga läkemedel för behandling av typ 2-diabetes, men deras verkningssätt gör inte något av dem mer fördelaktigt. Om denna GLP-1-analog inte bara minskar glukos, kroppsvikt och kardiovaskulär risk, utan också synkroniserar dygnsklockan, skulle detta göra Liraglutid till det valda läkemedlet (direkt efter metformin) för behandling av fetma, tidig diabetes och för förebyggande av T2D-komplikationer och kardiovaskulära händelser hos högriskpatienter, dessutom kan Liraglutid genom att påverka uttrycket av klockgener ytterligare förhindra flera andra åldersrelaterade störningar kopplade till störningar av klockgener.