Liraglutidin vaikutus kellogeeneihin (LIR-CG)

Tausta: Kumulatiiviset todisteet viittaavat vahvasti siihen, että kellogeenien (CG:iden) häiriintymisellä on syynä insuliiniresistenssiin, hyperglykemiaan ja β-solujen toimintahäiriöihin tyypin 2 diabeteksessa (T2D). CG:t synkronoidaan aterian ajoituksen mukaan. Itse asiassa eläimillä ja potilailla, joilla on T2D, ruokinnan rajoittaminen tiettyihin kellonaikaan, kuten aamiaiseen liitettyihin suuriin aterioihin ja illalliseksi, voi nollata ja palauttaa CG-ekspression, mikä johtaa parantuneeseen glykeemisen hallintaan, insuliiniherkkyyteen ja HbA1c:n vähenemiseen verrattuna isokaloriseen ruokavalioon. erilainen ateria-aika (pieni aamiainen ja ylensyönti illallisella). Koska glukagonin kaltainen peptidi-1 (GLP-1) erittyy muutamassa minuutissa vastauksena ruoan nauttimiseen ja se vaikuttaa useisiin humoraalisiin ja hermosolujen signalointireitteihin, jotka voivat edelleen vaikuttaa CG:n ilmentymiseen monissa soluissa, on ehdotettu, että GLP-1 voi olla CG:iden nollaussignaali, joka synkronoi ruoan mukana kulkeutumisen CG:iden ilmentymiseen vaikuttaen siten glukoosiaineenvaihduntaan. Itse asiassa useat eläinmalleilla tehdyt tutkimukset ovat dokumentoineet, että GLP-1-analogit joko eksenatidi tai liraglutidi aktivoivat CG-ilmentymistä ja AMPK-SIRT-1-reittiä, paransivat insuliiniherkkyyttä, lihaksen glukoosinottoa, vähensivät maksan ja sydämen steatoosia, tulehduksellisia sytokiineja ja oksidatiivinen stressi ja tehostunut β-soluinsuliinin eritys ja lisääntyminen riippumatta GLP-1-analogin glukoosia alentavista vaikutuksista.

Tutkijoiden parhaan tietämyksen mukaan mikään systeeminen tutkimus ihmisillä ei ole toistaiseksi tutkinut muutoksia CG:iden ilmentymisessä ja AMPK-SIRT-1-reitissä, samoin kuin vaikutusta glukoositasapainoon, insuliiniherkkyyteen, beetasolujen toimintaan ja tulehdussytokiineihin. T2D-henkilöillä liraglutidilla tai muilla GLP-1-analogeilla hoidon aikana.

Hypoteesi: Tutkijat olettavat, että liraglutidi, tehostamalla CG:n ja AMPK-SIRT-1:n ilmentymistä, voi kääntää T2D:n aineenvaihduntahäiriöt, mikä parantaa insuliiniherkkyyttä, yleistä glykeemistä kiertomatkaa, tulehduksellisia sytokiineja ja β-solujen toimintaa T2D-henkilöillä.

Tavoitteet:

Tutkijoiden tavoitteena on verrata 40 päivän liraglutidihoidon (LIR) ja 40 päivän plasebohoidon (PLA) vaikutusta T2D-osallistujille seuraavissa päätepisteissä:

Ensisijaiset päätepisteet:

• Muutos CG:n värähtelyssä (ts. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 ja tulehduksellisten sytokiinien mRNA:n ilmentyminen valkosoluissa (WBC).

Toissijaiset päätepisteet:

• Päivittäinen glykeeminen kokonaisvaihtelu mitattuna jatkuvalla glukoosivalvontajärjestelmällä (CBMS)
• Tulehduksellisten sytokiinien (TNF-α, IL-1β, IL-6) seerumitasot
• β-solutoiminto, joka on johdettu glukoosi- ja insuliinivasteesta OGTT:lle

Menetelmät: Satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä tutkimuksessa, jossa tutkitaan 18:aa painoltaan vastaavaa liikalihavaa ja ylipainoista osallistujaa, joilla on tunnettu T2D, diagnosoitu < 20 vuotta ja HbA1c 7,0-10 %, BMI: 26-32 kg /m2 hoidettu pelkällä ruokavaliolla tai ruokavaliolla, johon on lisätty metformiinia ja natrium/glukoosi-kokuljettaja 2:n (SGLT2) estäjiä (gliflotsiineja).

Kaikki 18 T2D-osallistujaa satunnaistetaan lähtötilanteessa kahteen 40 päivän hoitojaksoon joko LIR-hoidolla ja sitten 2 viikon pesun jälkeen siirtyvät toiseen 40 päivän PLA-hoitojaksoon tai päinvastoin. ensimmäinen jakso PLA:lla 40 päivän ajan ja sitten 40 päivää LIR:n kanssa. LIR- ja PLA-hoitoa titrataan asteittain 0,1 ml:sta 0,3 ml:aan LIR:n toissijaisten vaikutusten välttämiseksi.

Odotetut tulokset: Tutkijat odottavat, että LIR johtaa CG:iden ja AMPK:n, SIRT1-reitin, vuorokausivaihtelun lisääntyneeseen ilmentymiseen, vähentää seerumin tulehdussytokiineja ja yleistä päivittäistä glykeemistä vaihtelua samalla, kun se parantaa insuliiniherkkyyttä ja β-solujen toimintaa.

Tutkimuksen merkitys: Sen osoittaminen, että GLP-1-analogi Liraglutidi parantaa β-solujen toimintaa tyypin 2 diabeetikoilla tehostamalla kellogeenien mRNA:n ilmentymistä ja AMPK-SRIT1-reittiä, voi muuttaa liraglutidihoidon lähestymistapaa erinomaisesta anti-lääkkeestä. -diabeettinen aine, jolla on myönteinen vaikutus diabeettiseen sydämeen, lääkkeelle, joka pystyy synkronoimaan kehon aineenvaihduntaa ja parantamaan glukoosin homeostaasia terveydessä ja sairauksissa. Tällä hetkellä tyypin 2 diabeteksen hoitoon on saatavilla monia lääkkeitä, mutta niiden vaikutustapa ei tee niistä yhtään edullisempaa. Jos tämä GLP-1-analogi ei ainoastaan ​​vähennä glukoosia, kehon painoa ja sydän- ja verisuoniriskiä, ​​vaan myös synkronoi vuorokausikellon, Liraglutidista tulee valittu lääke (välittömästi metformiinin jälkeen) liikalihavuuden, varhaisen diabeteksen ja sairauksien ehkäisyssä. T2D-komplikaatiot ja kardiovaskulaariset tapahtumat suuren riskin potilailla, lisäksi liraglutidi vaikuttamalla kellogeenien ilmentymiseen voi edelleen estää useita muita ikään liittyviä häiriöitä, jotka liittyvät kellogeenien häiriintymiseen.