Влияние лираглутида на часовые гены (LIR-CG)

Предыстория: Совокупные данные убедительно свидетельствуют о том, что нарушение работы часовых генов (CGs) играет причинную роль в резистентности к инсулину, гипергликемии и дисфункции β-клеток при диабете 2 типа (СД2). CG синхронизируются по времени приема пищи. Действительно, у животных и пациентов с СД2 ограничение кормления определенными часами, например обильное питание, назначенное на завтрак, с уменьшенным ужином, может сбросить и восстановить экспрессию CG, что приведет к улучшению гликемического контроля, чувствительности к инсулину и снижению HbA1c по сравнению с изокалорийной диетой с разное время приема пищи (небольшой завтрак и переедание за ужином). Поскольку глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) секретируется в течение нескольких минут в ответ на прием пищи и влияет на множественные гуморальные и нервные сигнальные пути, которые могут дополнительно влиять на экспрессию CG во многих клетках, было высказано предположение, что ГПП-1 может быть сигналом сброса для CG, синхронизируя захват пищи с экспрессией CG, тем самым влияя на метаболизм глюкозы. Фактически, в нескольких исследованиях на животных моделях было документально подтверждено, что аналоги GLP-1, либо эксенатид, либо лираглутид, посредством активации экспрессии CG и пути AMPK-SIRT-1 улучшают чувствительность к инсулину, мышечное поглощение глюкозы, уменьшают стеатоз печени и сердца, воспалительные цитокины и окислительный стресс и повышенная секреция и пролиферация инсулина β-клетками, независимо от гипогликемических эффектов аналога GLP-1.

Насколько известно исследователям, на сегодняшний день ни одно системное исследование на людях не изучало изменения экспрессии CG и пути AMPK-SIRT-1 одновременно с влиянием на гликемический контроль, чувствительность к инсулину, функцию бета-клеток и воспалительные цитокины. у лиц с СД2 во время лечения лираглутидом или другими аналогами ГПП-1.

Гипотеза. Исследователи предполагают, что лираглутид, усиливая экспрессию CG и AMPK-SIRT-1, может обратить вспять метаболические нарушения при СД2, улучшая чувствительность к инсулину, общий гликемический скачок, воспалительные цитокины и функцию β-клеток у людей с СД2.

Цели:

Целью исследователей является сравнение влияния 40-дневного лечения лираглутидом (LIR) и 40-дневного лечения плацебо (PLA) у участников с СД2 на следующие конечные точки:

Первичные конечные точки:

• Изменение колебаний ЦТ (т.е. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 и экспрессия мРНК воспалительных цитокинов в лейкоцитах.

Вторичные конечные точки:

• Общие ежедневные гликемические вариации, оцененные с помощью системы непрерывного мониторинга глюкозы (CBMS)
• Сывороточные уровни воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Функция β-клеток, основанная на ответе глюкозы и инсулина на ПГТТ

Методы: в рандомизированном двойном слепом перекрестном внутрисубъектном клиническом исследовании исследователи изучат 18 участников с одинаковым весом, страдающих ожирением и избыточным весом, с установленным диагнозом СД2, с диагнозом < 20 лет и уровнем HbA1c от 7,0 до 10 %, ИМТ: 26–32 кг. / м2, получавших только диету или диету в сочетании с метформином и ингибиторами котранспортера натрия/глюкозы 2 (SGLT2) (глифлозины).

Все 18 участников с СД2 будут рандомизированы на исходном уровне для двух 40-дневных периодов лечения, либо начиная с лечения LIR, а затем, после 2 недель вымывания, переходят ко второму 40-дневному периоду лечения с PLA, или наоборот, начиная первый период с PLA в течение 40 дней, а затем переход на 40 дней с LIR. Лечение с помощью LIR и PLA будет постепенно увеличиваться с 0,1 мл до 0,3 мл, чтобы избежать побочных эффектов LIR.

Ожидаемые результаты: Исследователи ожидают, что LIR приведет к усилению экспрессии суточных колебаний CGs и AMPK, пути SIRT1, уменьшит воспалительные цитокины в сыворотке и общие ежедневные гликемические колебания, улучшая чувствительность к инсулину и функцию β-клеток.

Значимость исследования: демонстрация того, что лираглутид, аналог ГПП-1, улучшает функцию β-клеток у пациентов с диабетом 2 типа за счет усиления экспрессии мРНК часовых генов и пути AMPK-SRIT1, может изменить подход к лечению лираглутидом, превратив его из превосходного -диабетическое средство, благотворно влияющее на диабетическое сердце, до препарата, обладающего способностью синхронизировать обмен веществ в организме и улучшать гомеостаз глюкозы в норме и при патологии. В настоящее время существует много доступных лекарств для лечения диабета 2 типа, но их способ действия не делает ни одно из них более выгодным. Если этот аналог GLP-1 не только снижает уровень глюкозы, массу тела и сердечно-сосудистый риск, но и синхронизирует циркадные часы, это делает лираглутид препаратом выбора (сразу после метформина) для лечения ожирения, раннего диабета и профилактики Осложнения СД2 и сердечно-сосудистые события у пациентов с высоким риском, кроме того, лираглутид, влияя на экспрессию часовых генов, может дополнительно предотвращать некоторые другие возрастные расстройства, связанные с нарушением часовых генов.