Effet du liraglutide sur les gènes de l'horloge (LIR-CG)

Contexte : Les preuves cumulatives impliquent fortement que la perturbation des gènes de l'horloge (CG) joue un rôle causal dans la résistance à l'insuline, l'hyperglycémie et le dysfonctionnement des cellules β dans le diabète de type 2 (DT2). Les CG sont synchronisés par l'heure des repas. En effet, chez les animaux et les patients atteints de DT2, la restriction de l'alimentation à des heures spécifiques, telles que les repas copieux assignés au petit-déjeuner avec un dîner réduit, peut réinitialiser et restaurer l'expression du CG, entraînant un meilleur contrôle glycémique, une sensibilité à l'insuline et une réduction de l'HbA1c par rapport au régime isocalorique avec un horaire de repas différent (petit déjeuner léger et repas trop copieux au dîner). Étant donné que le peptide-1 de type glucagon (GLP-1) est sécrété en quelques minutes en réponse à l'ingestion de nourriture et qu'il influence de multiples voies de signalisation humorales et neurales susceptibles d'influencer davantage l'expression du CG dans de nombreuses cellules, il a été suggéré que le GLP-1 peut être un signal de réinitialisation pour les CG, synchronisant l'entraînement alimentaire sur l'expression des CG, influençant ainsi le métabolisme du glucose. En fait, plusieurs études sur des modèles animaux ont documenté que les analogues du GLP-1, soit l'exénatide, soit le liraglutide, via l'activation de l'expression du CG et de la voie AMPK-SIRT-1, améliorent la sensibilité à l'insuline, l'absorption musculaire du glucose, réduisent la stéatose hépatique et cardiaque, les cytokines inflammatoires et le stress oxydatif et la sécrétion et la prolifération accrues d'insuline des cellules β, indépendamment des effets hypoglycémiants de l'analogue du GLP-1.

À la connaissance des chercheurs, aucune étude systémique chez l'homme à ce jour n'a étudié les changements dans l'expression des CG et de la voie AMPK-SIRT-1, de manière concomitante avec l'effet sur le contrôle glycémique, la sensibilité à l'insuline, la fonction des cellules bêta et les cytokines inflammatoires. chez les personnes atteintes de DT2 pendant le traitement par Liraglutide ou d'autres analogues du GLP-1.

Hypothèse : Les chercheurs émettent l'hypothèse que le liraglutide, en améliorant l'expression de CG et d'AMPK-SIRT-1, peut inverser les anomalies métaboliques du DT2, améliorant la sensibilité à l'insuline, l'excursion glycémique globale, les cytokines inflammatoires et la fonction des cellules β chez les individus DT2.

Objectifs:

L'objectif des investigateurs est de comparer l'effet d'un traitement de 40 jours avec le liraglutide (LIR) par rapport à un traitement de 40 jours avec un placebo (PLA) chez les participants DT2 sur les critères suivants :

Principaux critères d'évaluation :

• Modification de l'oscillation du CG (c'est-à-dire CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 et expression de l'ARNm des cytokines inflammatoires dans les globules blancs (GB).

Critères secondaires :

• Variation glycémique quotidienne globale évaluée avec un système de surveillance continue de la glycémie (CBMS)
• Taux sériques de cytokines inflammatoires (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Fonction β-cellulaire dérivée de la réponse du glucose et de l'insuline à l'OGTT

Méthodes : Dans un essai clinique randomisé, croisé en double aveugle au sein d'un même sujet, les chercheurs étudieront 18 participants obèses et en surpoids de même poids avec un DT2 connu, diagnostiqué < 20 ans, et HbA1c 7,0 à 10 %, IMC : 26-32 kg /m2 traité avec un régime seul ou un régime plus de la metformine et des inhibiteurs du cotransporteur sodium/glucose 2 (SGLT2) (gliflozines).

Les 18 participants T2D subiront une randomisation au départ pour deux périodes de traitement de 40 jours, soit en commençant par le traitement LIR, puis après 2 semaines de sevrage, passeront à la deuxième période de traitement de 40 jours avec PLA, ou vice-versa, en commençant la première période avec PLA pendant 40 jours puis passage à 40 jours avec LIR. Le traitement avec LIR et PLA sera progressivement titré de 0,1 ml à 0,3 ml pour éviter les effets secondaires du LIR.

Résultats attendus : les chercheurs s'attendent à ce que le LIR conduise à une expression accrue de l'oscillation diurne des CG et de l'AMPK, la voie SIRT1, réduise les cytokines inflammatoires sériques et la variation glycémique quotidienne globale tout en améliorant la sensibilité à l'insuline et la fonction des cellules β.

Importance de l'étude : Montrer que le Liraglutide, un analogue du GLP-1, améliore la fonction des cellules β chez les diabétiques de type 2, en améliorant l'expression de l'ARNm des gènes d'horloge et la voie AMPK-SRIT1, peut changer l'approche du traitement par le Liraglutide, d'être un excellent anti -agent diabétique ayant un effet bénéfique sur le cœur diabétique, à un médicament ayant la capacité de synchroniser le métabolisme du corps et d'améliorer l'homéostasie du glucose dans la santé et la maladie. Actuellement, il existe de nombreux médicaments disponibles pour le traitement du diabète de type 2, mais leur mode d'action ne rend aucun d'entre eux plus avantageux. Si cet analogue du GLP-1 réduit non seulement la glycémie, le poids corporel et le risque cardiovasculaire, mais synchronise également l'horloge circadienne, cela ferait du Liraglutide le médicament de choix (immédiatement après la metformine) pour le traitement de l'obésité, du diabète précoce et pour la prévention des Les complications du DT2 et les événements cardiovasculaires chez les patients à haut risque. De plus, le liraglutide, en influençant l'expression des gènes de l'horloge, peut en outre prévenir plusieurs autres troubles liés à l'âge liés à la perturbation des gènes de l'horloge.