Efecto de la liraglutida en los genes del reloj (LIR-CG)

Antecedentes: la evidencia acumulada implica fuertemente que la interrupción de los genes del reloj (CG) juega un papel causal en la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la disfunción de las células β en la diabetes tipo 2 (T2D). Los CG se sincronizan con el horario de las comidas. De hecho, en animales y pacientes con DT2, la restricción de la alimentación a horas específicas, como comidas grandes asignadas al desayuno con cena reducida, puede restablecer y restaurar la expresión de GC, lo que resulta en un mejor control glucémico, sensibilidad a la insulina y reducción de HbA1c en comparación con la dieta isocalórica con un horario de comida diferente (pequeño desayuno y comer en exceso en la cena). Dado que el péptido 1 similar al glucagón (GLP-1) se secreta en unos pocos minutos en respuesta a la ingestión de alimentos e influye en múltiples vías de señalización humoral y neural que pueden influir aún más en la expresión de CG en muchas células, se ha sugerido que GLP-1 puede ser una señal de reinicio para los CG, sincronizando el arrastre de alimentos en la expresión de los CG, lo que influye en el metabolismo de la glucosa. De hecho, varios estudios en modelos animales documentaron que los análogos de GLP-1, ya sea exenatida o liraglutida, a través de la activación de la expresión de CG y la vía AMPK-SIRT-1, mejoraron la sensibilidad a la insulina, la captación muscular de glucosa, redujeron la esteatosis hepática y cardíaca, las citoquinas inflamatorias y estrés oxidativo y aumento de la secreción y proliferación de insulina de las células β, independientemente de los efectos hipoglucemiantes del análogo GLP-1.

Según el conocimiento de los investigadores, ningún estudio sistémico en humanos hasta la fecha ha investigado los cambios en la expresión de los CG y la vía AMPK-SIRT-1, junto con el efecto sobre el control glucémico, la sensibilidad a la insulina, la función de las células beta y las citoquinas inflamatorias. en personas con DT2 durante el tratamiento con liraglutida u otros análogos de GLP-1.

Hipótesis: Los investigadores plantean la hipótesis de que la liraglutida, al mejorar la expresión de CG y AMPK-SIRT-1, puede revertir las anomalías metabólicas de la diabetes tipo 2, mejorando la sensibilidad a la insulina, la excursión glucémica general, las citocinas inflamatorias y la función de las células β en personas con diabetes tipo 2.

Objetivos:

El objetivo de los investigadores es comparar el efecto de 40 días de tratamiento con liraglutida (LIR) frente a 40 días con placebo (PLA) en participantes con DT2 en los siguientes criterios de valoración:

Puntos finales primarios:

• Cambio en la oscilación de CG (es decir, CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 y expresión de ARNm de citoquinas inflamatorias en glóbulos blancos (WBC).

Puntos finales secundarios:

• Variación glucémica diaria general evaluada con el sistema de monitoreo continuo de glucosa (CBMS)
• Niveles séricos de citoquinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Función de las células β derivada de la respuesta de glucosa e insulina a la OGTT

Métodos: En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego cruzado dentro del sujeto, los investigadores estudiarán a 18 participantes obesos y con sobrepeso del mismo peso con DM2 conocida, diagnosticada < 20 años y HbA1c 7.0 a 10 %, IMC: 26-32 kg /m2 tratados con dieta sola o dieta más metformina e inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (SGLT2) (gliflozinas).

Los 18 participantes con DT2 se aleatorizarán al inicio a dos períodos de tratamiento de 40 días, ya sea comenzando con el tratamiento LIR, y luego, después de 2 semanas de lavado, pasarán al segundo período de tratamiento de 40 días con PLA, o viceversa, comenzando el primer período con PLA durante 40 días y luego cruce a 40 días con LIR. El tratamiento con LIR y PLA se titulará progresivamente de 0,1ml a 0,3ml para evitar los efectos secundarios de LIR.

Resultados esperados: los investigadores esperan que LIR conduzca a una expresión mejorada de la oscilación diurna de los CG y AMPK, la vía SIRT1, reducirá las citocinas inflamatorias séricas y la variación glucémica diaria general al tiempo que mejora la sensibilidad a la insulina y la función de las células β.

Importancia del estudio: al mostrar que el análogo de GLP-1, la liraglutida, mejora la función de las células β en las personas con diabetes tipo 2, al mejorar la expresión del ARNm de los genes del reloj y la vía AMPK-SRIT1, puede cambiar el enfoque del tratamiento con liraglutida, de ser un excelente anti -agente diabético con efecto beneficioso sobre el corazón diabético, a un fármaco con la capacidad de sincronizar el metabolismo corporal y mejorar la homeostasis de la glucosa en la salud y la enfermedad. Actualmente, hay muchos fármacos disponibles para el tratamiento de la diabetes tipo 2, pero su modo de acción no hace que ninguno de ellos sea más ventajoso. Si este análogo del GLP-1 no solo reduce la glucosa, el peso corporal y el riesgo cardiovascular, sino que también sincroniza el reloj circadiano, esto haría de la liraglutida el fármaco de elección (inmediatamente después de la metformina) para el tratamiento de la obesidad, la diabetes precoz y para la prevención de la Las complicaciones de la DM2 y los eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo, además, la liraglutida, al influir en la expresión de los genes del reloj, puede prevenir otros trastornos relacionados con la edad relacionados con la interrupción de los genes del reloj.