Wirkung von Liraglutid auf Uhrengene (LIR-CG)

Hintergrund: Kumulative Beweise deuten stark darauf hin, dass die Störung von Uhrengenen (CGs) eine ursächliche Rolle bei Insulinresistenz, Hyperglykämie und β-Zell-Dysfunktion bei Typ-2-Diabetes (T2D) spielt. CGs werden durch das Essenstiming synchronisiert. Tatsächlich kann bei Tieren und Patienten mit T2D die Beschränkung der Fütterung auf bestimmte Stunden, wie z. B. große Mahlzeiten, die dem Frühstück mit reduziertem Abendessen zugeordnet sind, die CG-Expression zurücksetzen und wiederherstellen, was zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle, Insulinsensitivität und Senkung des HbA1c im Vergleich zur isokalorischen Ernährung führt ein anderes Essenstiming (kleines Frühstück und übermäßiges Essen beim Abendessen). Da das Glucagon-ähnliche Peptid-1 (GLP-1) innerhalb weniger Minuten als Reaktion auf die Nahrungsaufnahme ausgeschieden wird und mehrere humorale und neurale Signalwege beeinflusst, die die CG-Expression in vielen Zellen weiter beeinflussen können, wurde vermutet, dass GLP-1 kann ein Reset-Signal für die CGs sein, das die Nahrungsmitnahme mit der CGs-Expression synchronisiert und dadurch den Glukosestoffwechsel beeinflusst. Tatsächlich dokumentierten mehrere Studien in Tiermodellen, dass GLP-1-Analoga, entweder Exenatid oder Liraglutid, über die Aktivierung der CG-Expression und des AMPK-SIRT-1-Signalwegs die Insulinsensitivität, die Glukoseaufnahme in den Muskel, die hepatische und kardiale Steatose und entzündliche Zytokine verbesserten oxidativer Stress und verstärkte β-Zell-Insulinsekretion und -proliferation, unabhängig von den glukosesenkenden Wirkungen des GLP-1-Analogons.

Nach bestem Wissen der Forscher hat bisher keine systemische Studie am Menschen die Veränderungen in der Expression von CGs und dem AMPK-SIRT-1-Signalweg untersucht, gleichzeitig mit der Wirkung auf die glykämische Kontrolle, Insulinsensitivität, Betazellfunktion und entzündliche Zytokine bei T2D-Personen während der Behandlung mit Liraglutid oder anderen GLP-1-Analoga.

Hypothese: Die Forscher vermuten, dass Liraglutid durch die Verstärkung der CG- und AMPK-SIRT-1-Expression die metabolischen Anomalien von T2D umkehren und die Insulinsensitivität, die allgemeine glykämische Abweichung, entzündliche Zytokine und die β-Zellfunktion bei T2D-Personen verbessern kann.

Ziele:

Das Ziel der Forscher ist es, die Wirkung einer 40-tägigen Behandlung mit Liraglutid (LIR) gegenüber einer 40-tägigen Behandlung mit Placebo (PLA) bei T2D-Teilnehmern auf die folgenden Endpunkte zu vergleichen:

Primäre Endpunkte:

• Änderung in der Oszillation von CG (d.h. CLOCK, BMAL1, Per1, Per2, Cry1, Cry2, Rev-erb-alpha, Ror-alpha), AMPK, SIRT1 und entzündliche Zytokin-mRNA-Expression in weißen Blutkörperchen (WBCs).

Sekundäre Endpunkte:

• Tägliche glykämische Gesamtschwankung, bewertet mit kontinuierlichem Glukoseüberwachungssystem (CBMS)
• Serumspiegel von entzündlichen Zytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• β-Zellfunktion abgeleitet von der Glukose- und Insulinreaktion auf OGTT

Methoden: In einer randomisierten, doppelblinden klinischen Crossover-Innere-Studie werden die Forscher 18 adipöse und übergewichtige Teilnehmer mit bekanntem Gewicht und bekannter T2D, diagnostiziert < 20 Jahre, und HbA1c 7,0 bis 10 %, BMI: 26-32 kg, untersuchen /m2 mit Diät allein oder Diät plus Metformin und Natrium/Glucose-Cotransporter 2 (SGLT2)-Inhibitoren (Gliflozine) behandelt.

Alle 18 T2D-Teilnehmer werden zu Studienbeginn auf zwei 40-tägige Behandlungsperioden randomisiert, beginnend entweder mit der LIR-Behandlung und dann nach 2 Wochen Auswaschung, beginnend mit der zweiten Behandlungsperiode von 40 Tagen mit PLA oder umgekehrt die erste Periode mit PLA während 40 Tagen und dann Übergang zu 40 Tagen mit LIR. Die Behandlung mit LIR und PLA wird schrittweise von 0,1 ml auf 0,3 ml hochtitriert, um die Nebenwirkungen von LIR zu vermeiden.

Erwartete Ergebnisse: Die Forscher erwarten, dass LIR zu einer verstärkten Expression der täglichen Oszillation der CGs und des AMPK-Signalwegs SIRT1 führen wird, entzündliche Zytokine im Serum und die allgemeine tägliche glykämische Schwankung reduzieren und gleichzeitig die Insulinsensitivität und die β-Zellfunktion verbessern wird.

Bedeutung der Studie: Der Nachweis, dass das GLP-1-Analogon Liraglutid die β-Zellfunktion bei Typ-2-Diabetikern verbessert, indem es die mRNA-Expression der Uhr-Gene und den AMPK-SRIT1-Signalweg verstärkt, könnte den Ansatz der Liraglutid-Behandlung ändern, anstatt ein ausgezeichnetes Anti zu sein -diabetisches Mittel mit positiver Wirkung auf das diabetische Herz, bis hin zu einem Medikament mit der Fähigkeit, den Stoffwechsel des Körpers zu synchronisieren und die Glukosehomöostase bei Gesundheit und Krankheit zu verbessern. Gegenwärtig gibt es viele verfügbare Medikamente zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, aber ihre Wirkungsweise macht keines davon vorteilhafter. Wenn dieses GLP-1-Analogon nicht nur Glukose, Körpergewicht und kardiovaskuläres Risiko senkt, sondern auch die zirkadiane Uhr synchronisiert, würde dies Liraglutid zum Mittel der Wahl (unmittelbar nach Metformin) zur Behandlung von Fettleibigkeit, Frühdiabetes und zur Vorbeugung machen T2D-Komplikationen und kardiovaskuläre Ereignisse bei Hochrisikopatienten, darüber hinaus kann Liraglutid durch die Beeinflussung der Expression von Uhrengenen mehrere andere altersbedingte Störungen verhindern, die mit der Störung von Uhrengenen verbunden sind.