人体静脉内毒素的剂量相关炎症效应

纳入标准：

• 在知情同意时年龄在 18-40 岁（含）之间的健康男性和女性。 健康的定义是通过详细的病史、全面的身体检查（包括血压和脉搏率测量、12 导联心电图或临床实验室测试）确定没有临床相关异常。
• 具有生殖潜力的女性受试者同意使用适当的避孕方法并同意在研究期间继续使用该方法。 女性受试者还必须同意在接受研究药物后使用两种可靠的避孕方法；如果性活跃，这可能包括：避孕套、杀精子凝胶、隔膜、激素或非激素宫内节育器、手术绝育、口服避孕药 (OCP) 和长效黄体酮注射剂。
• 身体质量指数 (BMI) 为 18-32 公斤/平方米且总体重 >50 公斤（110 磅），但 <95 公斤。
• 受试者具有明显足够的静脉用于 IV 导管插入。
• 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者（或法定代表）已被告知研究的所有相关方面。
• 愿意并能够遵守预定访视、实验室测试和其他研究程序的受试者。
• 男性受试者同意他们 [或他们的女性伴侣] 将在整个研究期间使用可接受的避孕方案。 受试者（或女性伴侣）可接受的避孕方法正在接受手术绝育；或愿意使用避孕套加避孕泡沫或果冻（与所有未进行手术绝育的女性伴侣）。
• 受试者有能力并愿意在研究期间遵守协议要求，包括从入住前 48 小时到出院期间禁食和戒酒、戒烟和戒咖啡因。
• 在内毒素研究第 1 天的早晨，给药前，受试者的正常稳定基线体温定义为三个连续口腔温度的平均值（大约每 10-15 秒重复记录一次）在 97.0 华氏度（ 36.1°C) 和 98.8 华氏度 (37.1°C)，相差 >0.4 华氏度（>0.2 摄氏度）。
• 受试者很可能会遵守并完成研究。

排除标准：

• 具有临床意义的牙科（存在脓肿）、血液学、肾脏、内分泌、肺部、胃肠道、心血管、肝脏、精神病学、神经系统或过敏性疾病的证据或病史。
• 在筛选或第 -1 天时，大麻素、安非他明、巴比妥类药物、可卡因、阿片类药物、苯二氮卓类药物、苯环利定和/或美沙酮和酒精（呼气测醉器）测试的尿液药物测试呈阳性。
• 筛选后 3 个月内习惯性使用含烟草或尼古丁产品的历史或证据。
• 筛查时血清妊娠试验阳性（仅限女性）或入住时尿液妊娠试验阳性。
• 在过去 6 个月内曾接受过内毒素 (LPS) 或已知对内毒素过敏的受试者。
• 经历过感冒/流感症状（即流鼻涕、咳嗽和/或发烧）或在内毒素攻击前 30 天内接受过任何抗生素治疗或在内毒素攻击前 60 天内接受过外科手术的受试者
• 任何类型的反复或慢性感染史，如肺结核、鼻窦炎、尿路感染、呼吸道或牙科（脓肿）感染等。 还排除了患有复发性口腔或生殖器疱疹、复发性带状疱疹或任何感染的受试者，这些感染由研究者以其他方式判断为有可能因参与研究而恶化。
• 晕厥史或与抽血相关的头晕症状
• 女性每周经常饮酒超过 7 杯或男性每周超过 14 杯（1 杯 = 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）烈酒） ) 筛选后 6 个月内或研究药物给药前 12 个月内有药物使用史，研究者认为这是滥用行为。
• 在研究药物首次给药前的 30 天（或根据当地要求确定）或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。 此外，如果在第 1 天后的 3 个月内接受过免疫抑制药物或接种过疫苗
• 筛查仰卧位血压 >140 或 <100 毫米汞柱（收缩压），或 >90 或 <60 毫米汞柱（舒张压）；至少休息 5 分钟后。 如果 BP >140 或 <100 mm Hg（收缩压），或 >90 或 <60 mm Hg（舒张压），则应将 BP 重复两次以上，并取三个收缩压和三个舒张压的中值应用于确定受试者的资格。 如果任一中值超出上述标准，则该受试者被排除在外。
• 根据生命体征或 ECG 至少休息 10 分钟后，第 -1 天筛选或登记时的静息心率 (HR) <50 bpm（每分钟心跳次数）。 如果 HR <50 bpm，HR 应重复两次以上，并且应使用三个 HR 值的中值来确定受试者的资格。 如果中值 <50 bpm，则排除该受试者。
• 12 导联心电图显示 HR < 50 bpm，QTc > 450 或 QRS 间期 > 120 毫秒在签到筛选。 如果心率或 QTc 超过 450 毫秒，或 QRS 超过 120 毫秒，ECG 应重复两次以上，并且应使用三个 QTc 值的中值来确定受试者的资格。 如果这些参数中的任何一个的中值超出指定的限制，则受试者被排除在外。
• 使用处方药或非处方药和膳食补充剂，尤其是具有抗炎特性的药物（例如 鱼油、姜黄等）在接受内毒素之前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）。 根据具体情况，可能允许有限使用不被认为会影响受试者安全或研究总体结果的非处方药。 由于对研究 PD 终点的潜在混杂影响，特别禁止在每个周期入院后 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用任何类固醇或非类固醇抗炎药 (NSAID)
• 经常头痛（> 2 次/月）或偏头痛或因咖啡、茶、巧克力或其他咖啡因相关物质中不含咖啡因而头痛的病史
• 每天摄入超过 3 杯咖啡因
• 给药前 56 天内献血（不包括血浆献血）约 1 品脱（500 毫升）或更多。

• 没有生育能力的女性必须：

  1. 手术绝育（在给药前至少 12 个月切除卵巢和/或子宫）。
  2. 在第 -1 天给药前自然绝经（月经自发停止）至少连续 24 个月，筛选时 FSH 水平≥ 40 mIU/mL。
  3. 有生育能力的女性必须在筛查时进行血清妊娠试验阴性，在登记时尿妊娠试验呈阴性，并且必须同意在研究期间避免怀孕。 在筛选时、登记期间以及在 PI 或指定人认为必要的任何给定时间进行妊娠测试。 在研究期间，有生育能力的女性必须同时使用两种可接受的避孕方法。 医学上可接受的避孕药具包括：(1) 有记录的手术绝育（如子宫切除术），(2) 与杀精子剂一起使用的屏障方法（如避孕套或隔膜），或使用含有杀精子剂的避孕套和 (3) 激素避孕药（复方口服避孕药、透皮贴剂、注射剂、植入剂或阴道环）或 (4) 宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)。 在这项研究中，禁欲不是可接受的避孕方式。
• 不愿意或不能遵守本协议中描述的生活方式指南。
• 其他严重的急性或慢性医学或精神疾病或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品给药相关的风险，或可能会干扰研究结果的解释，并且根据研究者的判断，会使受试者不适合进入进入这项研究。
• 作为直接参与研究开展的研究现场工作人员的受试者及其家人、现场工作人员，否则由直接参与研究开展的研究人员监督。
• 受试者在尿液分析的显微镜检查中具有临床显着的异常白细胞 (WBC) 计数、差异或存在临床显着的 WBC。
• 受试者在入住后 72 小时内进行过日光浴或除正常步行外的任何体育锻炼、运动或劳累
• 受试者体温升高、出现牙科/其他脓肿、发冷、不适、咳嗽、感冒和/或头痛，这表明存在隐匿性感染（病毒、细菌等）。
• 受试者在第 1 天后 30 天内献血超过 250 mL，或在第 1 天后 56 天内献血超过 500 mL
• 受试者已知对乳糖和/或聚乙二醇（LPS 注射液中的赋形剂）过敏/敏感。
• 怀孕或哺乳期女性。