Efeitos inflamatórios relacionados à dose de endotoxina intravenosa em humanos

Critério de inclusão:

• Homens e mulheres saudáveis ​​com idade entre 18 e 40 anos, inclusive, no momento do Consentimento Livre e Esclarecido. Saudável é definido como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo pressão arterial e medição da frequência cardíaca, ECG de 12 derivações ou testes laboratoriais clínicos.
• Concordância de participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo em usar um método contraceptivo adequado e concorda em continuar usando esse método durante o estudo. Indivíduos do sexo feminino também devem concordar com o uso de DOIS métodos confiáveis ​​de contracepção após receberem o medicamento do estudo; se sexualmente ativo, que pode incluir: preservativos, gel espermicida, diafragma, dispositivo intrauterino hormonal ou não hormonal, esterilização cirúrgica, pílula anticoncepcional oral (ACO) e injeções de depósito de progesterona.
• Índice de Massa Corporal (IMC) de 18-32 kg/m2 e peso corporal total >50 kg (110 lb), mas <95 kg.
• O sujeito tem veias comprovadamente adequadas para inserção de cateter IV.
• Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito (ou um representante legal) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
• Sujeitos que estão dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino concordam que eles [ou sua(s) parceira(s)] usarão um regime anticoncepcional aceitável durante todo o estudo. Contracepção aceitável para um sujeito (ou parceira) está sendo esterilizado cirurgicamente; ou disposto a usar preservativos mais espuma ou gel contraceptivo (com todas as parceiras que não são esterilizadas cirurgicamente).
• O sujeito tem capacidade e vontade de cumprir os requisitos do protocolo durante o estudo, incluindo jejum e abstenção de consumo de álcool, nicotina e cafeína a partir de 48h antes do check-in até a alta da unidade.
• Na manhã da endotoxina, Dia 1 do estudo, antes da dosagem, o sujeito deve ter uma temperatura corporal basal estável normal definida como a média de três temperaturas orais consecutivas (registradas, repetidamente, aproximadamente a cada 10-15 segundos) entre 97,0 graus F ( 36,1°C) e 98,8 graus F (37,1°C) e não diferem em >0,4 graus F (>0,2 graus C).
• O sujeito tem uma alta probabilidade de adesão e conclusão do estudo.

Critério de exclusão:

• Evidência ou história de doença dentária clinicamente significativa (presença de abscesso), hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica.
• Um teste positivo de drogas na urina para canabinóides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, benzodiazepínicos, fenciclidina e/ou metadona e teste de álcool (bafômetro) na Triagem ou no Dia -1.
• História ou evidência de uso habitual de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 3 meses após a triagem.
• Um teste de gravidez de soro positivo (somente mulheres) na triagem ou um teste de gravidez de urina positivo no check-in.
• Indivíduos que receberam anteriormente endotoxina (LPS) nos últimos 6 meses ou hipersensibilidade conhecida à endotoxina a qualquer momento.
• Indivíduos que apresentaram sintomas de resfriado/gripe (ou seja, corrimento nasal, tosse e/ou febre) ou receberam qualquer tratamento antibiótico em 30 dias ou foram submetidos a um procedimento cirúrgico em 60 dias antes do desafio com endotoxina
• Histórico de infecções recorrentes ou crônicas de qualquer tipo, como tuberculose, sinusite, infecção do trato urinário, trato respiratório ou infecção dentária (abscesso), etc. Também estão excluídos os indivíduos com herpes oral ou genital recorrente, herpes zoster recorrente ou qualquer outra infecção julgada pelo investigador como tendo potencial para exacerbação pela participação no estudo.
• História de síncope ou sintomas de tontura associados a coletas de sangue
• História de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para mulheres ou 14 drinques/semana para homens (1 drinque = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de bebida destilada ) dentro de 6 meses da triagem ou histórico de uso de drogas dentro de 12 meses antes da administração do medicamento do estudo, que o investigador considera abusivo.
• Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, precedendo a primeira dose da medicação do estudo. Além disso, se recebeu um medicamento imunossupressor ou recebeu uma vacinação dentro de 3 meses do Dia 1
• Triagem de PA supina >140 ou <100 mmHg (sistólica), ou >90 ou <60 mmHg (diastólica); após pelo menos 5 minutos de descanso. Se a PA for >140 ou <100 mm Hg (sistólica), ou >90 ou <60 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais duas vezes e a mediana dos três valores sistólicos e a mediana dos três valores diastólicos da PA devem ser usados ​​para determinar a elegibilidade do sujeito. Se algum dos valores medianos estiver fora dos critérios acima, o sujeito é excluído.
• Frequência cardíaca (FC) em repouso na triagem ou check-in no Dia -1 <50 bpm (batimentos por minuto) após pelo menos 10 minutos de descanso de sinais vitais ou ECGs. Se a FC for <50 bpm, a FC deve ser repetida mais duas vezes e a mediana dos três valores de FC deve ser usada para determinar a elegibilidade do indivíduo. Se o valor mediano for <50 bpm, o sujeito é excluído.
• ECG de 12 derivações demonstrando FC < 50 bpm, QTc > 450 ou um intervalo QRS > 120 ms na triagem do check-in. Se a frequência cardíaca ou QTc exceder 450 ms, ou QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais duas vezes e a mediana dos três valores de QTc deve ser usada para determinar a elegibilidade do paciente. Se o valor mediano de algum desses parâmetros estiver fora do limite especificado, o sujeito é excluído.
• Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos, especialmente aqueles com propriedades anti-inflamatórias (por exemplo, óleo de peixe, açafrão, etc.) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de receber a endotoxina. O uso limitado de medicamentos sem receita médica que não afetem a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso. O uso de qualquer medicamento anti-inflamatório esteróide ou não esteróide (AINE) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) da admissão de cada período é especificamente proibido devido a possíveis efeitos de confusão nos desfechos de DP do estudo
• História de dores de cabeça frequentes (>2 por mês) ou enxaquecas ou dores de cabeça devido à ausência de cafeína no café, chá, chocolate ou outras substâncias relacionadas à cafeína
• Consumo de cafeína superior a 3 xícaras por dia
• Doação de sangue (excluindo doações de plasma) de aproximadamente 1 pint (500 mL) ou mais dentro de 56 dias antes da dosagem.

• As mulheres que não têm potencial para engravidar devem:

  1. Cirurgicamente estéril (remoção de ambos os ovários e/ou útero pelo menos 12 meses antes da administração).
  2. Naturalmente pós-menopáusica (interrupção espontânea da menstruação) por pelo menos 24 meses consecutivos antes da dosagem no Dia -1 e com um nível de FSH na triagem de ≥ 40 mIU/mL.
  3. As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo na triagem e gravidez urinária negativa no check-in e devem concordar em evitar a gravidez durante o estudo. A gravidez é testada na triagem, durante o check-in e a qualquer momento, se considerado necessário pelo PI ou designado. Durante o estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem usar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​ao mesmo tempo. Anticoncepcionais medicamente aceitáveis ​​incluem: (1) esterilização cirúrgica documentada (como histerectomia), (2) métodos de barreira (como camisinha ou diafragma) usados ​​com espermicida ou uso de camisinha com espermicida e (3) contraceptivos hormonais contracepção (contraceptivos orais combinados, adesivo transdérmico, injetáveis, implantáveis ​​ou anel vaginal) ou (4) um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU). A abstinência não é uma forma aceitável de contracepção neste estudo.
• Não querer ou não conseguir cumprir as Diretrizes de Estilo de Vida descritas neste protocolo.
• Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto experimental ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inadequado para entrada neste estudo.
• Indivíduos que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo Investigador diretamente envolvidos na condução do estudo.
• O sujeito tem uma contagem anormal de glóbulos brancos (WBC) clinicamente significativa, diferencial ou presença de WBCs clinicamente significativos no exame microscópico do exame de urina.
• O sujeito se envolveu em banho de sol ou em qualquer exercício físico, esportes ou esforço que não seja caminhada normal dentro de 72h do check-in
• O sujeito tem uma temperatura elevada, presença de abscesso dentário/outro, calafrios, mal-estar, tosse, resfriado e/ou dor de cabeça que são sugestivos de uma infecção oculta (viral, bacteriana, etc.).
• O sujeito doou mais de 250 mL de sangue dentro de 30 dias do Dia 1 ou doou mais de 500 mL de sangue dentro de 56 dias do Dia 1
• O sujeito tem uma alergia/sensibilidade conhecida à lactose e/ou polietileno glicol (excipientes na injeção de LPS).
• Mulheres grávidas ou amamentando.