Dosrelaterade inflammatoriska effekter av intravenöst endotoxin hos människor

Inklusionskriterier:

• Friska män och kvinnor i åldrarna 18-40 år inklusive, vid tidpunkten för informerat samtycke. Frisk definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser identifierade genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, inklusive blodtrycks- och pulsmätning, 12-avlednings-EKG eller kliniska laboratorietester.
• Kvinnliga försökspersoner med reproduktionspotential samtycker till att använda en adekvat preventivmetod och samtycker till att fortsätta använda denna metod under hela studien. Kvinnliga försökspersoner måste också samtycka till användningen av TVÅ tillförlitliga preventivmetoder efter att ha fått studieläkemedlet; om de är sexuellt aktiva, vilket kan inkludera: kondomer, spermiedödande gel, diafragma, hormonell eller icke-hormonell intrauterin enhet, kirurgisk sterilisering, ett p-piller (OCP) och depåprogesteroninjektioner.
• Body Mass Index (BMI) på 18-32 kg/m2 och en total kroppsvikt >50 kg (110 lb), men <95 kg.
• Försökspersonen har bevisligen tillräckliga vener för intravenös kateterinsättning.
• Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtycke som indikerar att försökspersonen (eller ett juridiskt ombud) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
• Försökspersoner som är villiga och kan följa de schemalagda besöken, laboratorietester och andra studieprocedurer.
• Manliga försökspersoner samtycker till att de [eller deras kvinnliga partner] kommer att använda ett acceptabelt preventivmedel under hela studien. Acceptabel preventivmedel för en patient (eller kvinnlig partner) steriliseras kirurgiskt; eller villig att använda kondom plus preventivmedelsskum eller gelé (med alla kvinnliga partners som inte är kirurgiskt steriliserade).
• Försökspersonen har förmågan och viljan att följa protokollkraven under studien, inklusive fasta och avstå från alkohol-, nikotin- och koffeinkonsumtion från 48 timmar före incheckning fram till utskrivning från enheten.
• På morgonen för endotoxin, studiedag 1, före dosering, måste försökspersonen ha en normal stabil baslinjekroppstemperatur definierad som medelvärdet av tre på varandra följande orala temperaturer (registrerade, upprepade gånger, ungefär var 10-15:e sekund) mellan 97,0 grader F ( 36,1 °C) och 98,8 grader F (37,1 °C) och skiljer sig inte med >0,4 grader F (>0,2 grader C).
• Ämnet har hög sannolikhet för efterlevnad och slutförande av studien.

Exklusions kriterier:

• Bevis eller historia av kliniskt signifikant dental (närvaro av abscess), hematologisk, renal, endokrin, lungsjukdom, gastrointestinal, kardiovaskulär, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sjukdom.
• Ett positivt urindrogtest för cannabinoider, amfetaminer, barbiturater, kokain, opiater, bensodiazepiner, fencyklidin och/eller metadon och alkohol (alkotest) vid antingen screening eller dag -1.
• Historik eller bevis på vanemässig användning av tobaks- eller nikotinhaltiga produkter inom 3 månader efter screening.
• Ett positivt serumgraviditetstest (endast kvinnor) vid screening eller ett positivt uringraviditetstest vid incheckning.
• Försökspersoner som tidigare har fått endotoxin (LPS) inom de senaste 6 månaderna eller känd överkänslighet mot endotoxin när som helst.
• Försökspersoner som har upplevt symtom för förkylning/influensa (d.v.s. rinnande näsa, hosta och/eller feber) eller fått någon antibiotikabehandling inom 30 dagar eller har genomgått ett kirurgiskt ingrepp inom 60 dagar före endotoxinprovokationen
• Historik med återkommande eller kroniska infektioner av någon typ som tuberkulos, bihåleinflammation, urinvägsinfektion, luftvägsinfektion eller tandinfektion (böld) etc. Undantagna är också försökspersoner med återkommande oral eller genital herpes, återkommande herpes zoster eller någon infektion som på annat sätt bedöms av utredaren ha potential för exacerbation genom att delta i studien.
• Historik av synkope eller symtom på yrsel i samband med bloddragningar
• Historik med regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 7 drinkar/vecka för kvinnor eller 14 drinkar/vecka för män (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1,5 ounces (45 mL) starksprit ) inom 6 månader efter screening eller historia av droganvändning inom 12 månader före administrering av studieläkemedlet, vilket utredaren anser vara missbruk.
• Behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar (eller enligt lokala krav) eller 5 halveringstider, beroende på vilken som är längre, före den första dosen av studiemedicinering. Dessutom, om du fick ett immunsuppressivt läkemedel eller hade fått en vaccination inom 3 månader från dag 1
• Screening av ryggläge >140 eller <100 mm Hg (systoliskt), eller >90 eller <60 mmHg (diastoliskt); efter minst 5 minuters vila. Om blodtrycket är >140 eller <100 mm Hg (systoliskt), eller >90 eller <60 mm Hg (diastoliskt), bör blodtrycket upprepas två gånger till och medianen av de tre systoliska och medianen av de tre diastoliska blodtrycksvärdena bör användas för att fastställa ämnets behörighet. Om något av medianvärdena ligger utanför kriterierna ovan, exkluderas ämnet.
• Vilopuls (HR) vid screening eller incheckning på dag -1 <50 slag per minut (slag per minut) efter minst 10 minuters vila från antingen vitala tecken eller EKG. Om HR är <50 bpm ska HR upprepas två gånger till och medianen av de tre HR-värdena ska användas för att bestämma patientens behörighet. Om medianvärdet är <50 bpm exkluderas försökspersonen.
• 12-avlednings-EKG som visar HR < 50 bpm, QTc >450 eller ett QRS-intervall >120 msek vid screening av incheckning. Om hjärtfrekvensen eller QTc överstiger 450 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas ytterligare två gånger och medianen av de tre QTc-värdena ska användas för att bestämma patientens lämplighet. Om medianvärdet för någon av dessa parametrar ligger utanför den angivna gränsen, exkluderas ämnet.
• Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott, särskilt de med antiinflammatoriska egenskaper (t. fiskolja, gurkmeja, etc.) inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) innan du får endotoxin. Begränsad användning av receptfria läkemedel som inte tros påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall. Användning av steroida eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längst) efter inskrivningen av varje period är specifikt förbjuden på grund av potentiella förvirrande effekter på studiens PD-slutpunkter
• Historik med frekvent huvudvärk (>2 per månad) eller migrän eller huvudvärk från frånvaro av koffein från kaffe, te, choklad eller andra koffeinrelaterade ämnen
• Koffeinkonsumtion överstigande 3 koppar per dag
• Blodgivning (exklusive plasmadonationer) på cirka 1 pint (500 ml) eller mer inom 56 dagar före dosering.

• Kvinnor som inte är fertila måste vara:

  1. Kirurgiskt steril (avlägsnande av både äggstockar och/eller livmodern minst 12 månader före dosering).
  2. Naturligt postmenopausalt (spontant menstruationsavbrott) i minst 24 månader i följd före dosering på dag -1 och med en FSH-nivå vid screening på ≥ 40 mIU/ml.
  3. Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening och negativt uringraviditet vid incheckning och måste samtycka till att undvika graviditet under studien. Graviditet testas vid screening, under incheckning och vid varje given tidpunkt om det anses nödvändigt av PI eller utsedda. Under studien måste kvinnor i fertil ålder använda två acceptabla preventivmedel samtidigt. Medicinskt acceptabla preventivmedel inkluderar: (1) dokumenterad kirurgisk sterilisering (som en hysterektomi), (2) barriärmetoder (som en kondom eller diafragma) som används med en spermiedödande medel, eller användning av en kondom med en spermiedödande medel och (3) hormonell preventivmedel (kombinationsp-piller, depotplåster, injicerbara preparat, implanterbara eller vaginalring) eller (4) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Abstinens är inte en acceptabel form av preventivmedel i denna studie.
• Ovillig eller oförmögen att följa livsstilsriktlinjerna som beskrivs i detta protokoll.
• Andra allvarliga akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra försökspersonen olämplig för inträde in i denna studie.
• Försökspersoner som är undersökningsplatspersonal direkt involverade i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som annars övervakas av utredaren som är direkt involverad i genomförandet av studien.
• Patienten har ett kliniskt signifikant onormalt antal vita blodkroppar (WBC), differential eller närvaro av kliniskt signifikanta WBCs vid mikroskopisk undersökning av urinanalysen.
• Försökspersonen har ägnat sig åt att sola eller utöva någon annan fysisk träning, sport eller ansträngning än vanlig promenad inom 72 timmar efter incheckningen
• Patienten har förhöjd temperatur, närvaro av tand-/annan abscess, frossa, sjukdomskänsla, hosta, förkylning och/eller huvudvärk som tyder på en ockult infektion (viral, bakteriell, etc.).
• Försökspersonen har donerat mer än 250 ml blod inom 30 dagar från dag 1 eller har donerat mer än 500 ml blod inom 56 dagar från dag 1
• Patienten har en känd allergi/känslighet mot laktos och/eller polyetylenglykol (hjälpämnen i LPS-injektionen).
• Gravida eller ammande kvinnor.