Dosis-relaterede inflammatoriske virkninger af intravenøst ​​endotoksin hos mennesker

Inklusionskriterier:

• Raske mænd og kvinder i alderen 18-40 år inklusive, på tidspunktet for informeret samtykke. Sund er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, inklusive blodtryks- og pulsmåling, 12-aflednings-EKG eller kliniske laboratorietests.
• Kvindelige forsøgspersoner med reproduktionspotentiale accepterer at bruge en passende præventionsmetode og accepterer at fortsætte med at bruge denne metode i hele undersøgelsens varighed. Kvindelige forsøgspersoner skal også acceptere brugen af ​​TO pålidelige præventionsmetoder efter at have modtaget undersøgelseslægemidlet; hvis de er seksuelt aktive, hvilket kan omfatte: kondomer, sæddræbende gel, mellemgulv, hormonal eller ikke-hormonal intrauterin enhed, kirurgisk sterilisering, en oral p-pille (OCP) og depotprogesteroninjektioner.
• Body Mass Index (BMI) på 18-32 kg/m2 og en samlet kropsvægt >50 kg (110 lb), men <95 kg.
• Forsøgspersonen har påviselig tilstrækkelige vener til IV-kateterindsættelse.
• Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen (eller en juridisk repræsentant) er blevet informeret om alle de relevante aspekter af undersøgelsen.
• Emner, der er villige og i stand til at overholde de planlagte besøg, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.
• Mandlige forsøgspersoner er enige om, at de [eller deres kvindelige partner(e)] vil bruge et acceptabelt præventionsregime i hele undersøgelsens varighed. Acceptabel prævention til en forsøgsperson (eller kvindelig partner) bliver kirurgisk steriliseret; eller villige til at bruge kondomer plus svangerskabsforebyggende skum eller gelé (med alle kvindelige partnere, der ikke er kirurgisk steriliseret).
• Forsøgspersonen har evnen og viljen til at overholde protokolkrav under undersøgelsen, herunder faste og afstå fra alkohol-, nikotin- og koffeinforbrug fra 48 timer før check-in indtil udskrivelse fra enheden.
• Om morgenen af ​​endotoksin, undersøgelsesdag 1, før dosering, skal forsøgspersonen have en normal stabil baseline kropstemperatur defineret som gennemsnittet af tre på hinanden følgende orale temperaturer (registreret, gentagne gange, ca. hvert 10.-15. sekund) mellem 97,0 grader F ( 36,1 °C) og 98,8 grader F (37,1 °C) og adskiller sig ikke med >0,4 grader F (>0,2 grader C).
• Forsøgspersonen har stor sandsynlighed for efterlevelse og gennemførelse af undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på eller historie med klinisk signifikant dental (tilstedeværelse af byld), hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom.
• En positiv urinstoftest for cannabinoider, amfetaminer, barbiturater, kokain, opiater, benzodiazepiner, phencyclidin og/eller metadon og alkohol (alkometer) test ved enten screening eller dag -1.
• Anamnese eller bevis for sædvanlig brug af tobaks- eller nikotinholdige produkter inden for 3 måneder efter screening.
• En positiv serumgraviditetstest (kun kvinder) ved screening eller en positiv uringraviditetstest ved check-in.
• Personer, der tidligere har fået endotoksin (LPS) inden for de seneste 6 måneder eller kendt overfølsomhed over for endotoksin på et hvilket som helst tidspunkt.
• Forsøgspersoner, der har oplevet forkølelses-/influenzasymptomer (dvs. løbende næse, hoste og/eller feber) eller har modtaget en hvilken som helst antibiotikabehandling inden for 30 dage eller har gennemgået en kirurgisk procedure inden for 60 dage før endotoksinpåvirkningen
• Anamnese med tilbagevendende eller kroniske infektioner af enhver type, såsom tuberkulose, bihulebetændelse, urinvejsinfektion, luftvejs- eller tandinfektion (abscess) osv. Også udelukket er forsøgspersoner med recidiverende oral eller genital herpes, recidiverende herpes zoster eller enhver infektion, som på anden måde vurderes af investigator til at have potentiale for forværring ved deltagelse i undersøgelsen.
• Anamnese med synkope eller symptomer på svimmelhed forbundet med blodudtagninger
• Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger 7 drinks/uge for kvinder eller 14 drinks/uge for mænd (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) hård spiritus ) inden for 6 måneder efter screening eller historie med stofbrug inden for 12 måneder forud for administration af studiemedicin, hvilket efterforskeren anser for misbrug.
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale krav) eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, forud for den første dosis af undersøgelsesmedicin. Også, hvis du modtog et immunsuppressivt lægemiddel eller havde modtaget en vaccination inden for 3 måneder efter dag 1
• Screening af liggende BP >140 eller <100 mm Hg (systolisk) eller >90 eller <60 mmHg (diastolisk); efter mindst 5 minutters hvile. Hvis BP er >140 eller <100 mm Hg (systolisk) eller >90 eller <60 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages to gange mere og medianen af ​​de tre systoliske og medianen af ​​de tre diastoliske BP-værdier skal bruges til at bestemme emnets berettigelse. Hvis en af ​​medianværdierne er uden for kriterierne ovenfor, er emnet udelukket.
• Hvilepuls (HR) ved screening eller check-in på dag -1 <50 slag i minuttet (slag pr. minut) efter mindst 10 minutters hvile fra enten vitale tegn eller EKG'er. Hvis HR er <50 bpm, skal HR gentages to gange mere, og medianen af ​​de tre HR-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed. Hvis medianværdien er <50 bpm, er forsøgspersonen udelukket.
• 12-aflednings-EKG, der viser HR < 50 bpm, QTc >450 eller et QRS-interval >120 msek ved screening af check-in. Hvis hjertefrekvensen eller QTc overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages to gange mere, og medianen af ​​de tre QTc-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed. Hvis medianværdien for nogen af ​​disse parametre er uden for den angivne grænse, ekskluderes emnet.
• Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud, især dem med anti-inflammatoriske egenskaber (f. fiskeolie, gurkemeje osv.) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før modtagelse af endotoksin. Begrænset brug af ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag. Brug af ethvert steroid eller ikke-steroidt antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) efter indlæggelsen af ​​hver periode er specifikt forbudt på grund af potentielle forvirrende virkninger på undersøgelsens PD-endepunkter
• Anamnese med hyppig hovedpine (>2 pr. måned) eller migræne eller hovedpine fra fravær af koffein fra kaffe, te, chokolade eller andre koffein-relaterede stoffer
• Koffeinforbrug på over 3 kopper om dagen
• Bloddonation (eksklusive plasmadonationer) på ca. 1 pint (500 ml) eller mere inden for 56 dage før dosering.

• Kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder, skal være:

  1. Kirurgisk steril (fjernelse af både æggestokke og/eller livmoder mindst 12 måneder før dosering).
  2. Naturlig postmenopausal (spontan ophør af menstruation) i mindst 24 på hinanden følgende måneder før dosering på dag -1 og med et FSH-niveau ved screening på ≥ 40 mIU/ml.
  3. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditet ved check-in og skal acceptere at undgå graviditet under undersøgelsen. Graviditet testes ved screening, under check-in og på ethvert givet tidspunkt, hvis det skønnes nødvendigt af PI eller udpeget. Under undersøgelsen skal kvinder i den fødedygtige alder anvende to acceptable præventionsmetoder på samme tid. Medicinsk acceptable præventionsmidler omfatter: (1) dokumenteret kirurgisk sterilisering (såsom en hysterektomi), (2) barrieremetoder (såsom et kondom eller mellemgulv) brugt sammen med et sæddræbende middel eller brug af et kondom med et sæddræbende middel og (3) hormonelle præventionsmidler. prævention (kombinerede orale præventionsmidler, transdermalt plaster, injicerbare præventionsmidler, implanterbare eller vaginal ring) eller (4) en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). Afholdenhed er ikke en acceptabel form for prævention i denne undersøgelse.
• Uvillig eller ude af stand til at overholde livsstilsretningslinjerne beskrevet i denne protokol.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medicinske eller psykiatriske tilstande eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter investigators vurdering, ville gøre forsøgspersonen uegnet til adgang ind i denne undersøgelse.
• Forsøgspersoner, der er medarbejdere på undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen, og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet, der ellers overvåges af investigatoren, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen.
• Individet har et klinisk signifikant abnormt antal hvide blodlegemer (WBC), differential eller tilstedeværelse af klinisk signifikante WBC'er ved den mikroskopiske undersøgelse af urinanalysen.
• Forsøgspersonen har deltaget i solbadning eller anden fysisk træning, sport eller anstrengelse end normal gang inden for 72 timer efter check-in
• Individet har en forhøjet temperatur, tilstedeværelse af dental/anden byld, kulderystelser, utilpashed, hoste, forkølelse og/eller hovedpine, som tyder på en okkult infektion (viral, bakteriel osv.).
• Forsøgspersonen har doneret mere end 250 ml blod inden for 30 dage efter dag 1 eller har doneret mere end 500 ml blod inden for 56 dage efter dag 1
• Forsøgspersonen har en kendt allergi/følsomhed over for laktose og/eller polyethylenglycol (hjælpestoffer i LPS-injektionen).
• Gravide eller ammende kvinder.