ヒトにおけるエンドトキシンの静脈内投与による用量関連炎症作用

包含基準:

• インフォームド・コンセント時の年齢が18～40歳の健康な男女。 健康とは、詳細な病歴、血圧および脈拍測定を含む全身検査、12誘導ECGまたは臨床検査によって特定される臨床的に関連する異常がないことと定義されます。
• 生殖能力のある女性被験者が適切な避妊方法を使用していることに同意し、研究期間中この方法を使用し続けることに同意する。 女性被験者は、治験薬の投与後に2つの信頼できる避妊方法を使用することにも同意しなければなりません。性的に活発な場合、これにはコンドーム、殺精子ジェル、ペッサリー、ホルモンまたは非ホルモンの子宮内器具、外科的滅菌、経口避妊薬（OCP）、およびデポ型プロゲステロン注射が含まれます。
• BMI (Body Mass Index) が 18 ～ 32 kg/m2 で、総体重が 50 kg (110 ポンド) を超え、95 kg 未満である。
• 対象者には、IV カテーテル挿入に十分な静脈があることが明らかです。
• 被験者（または法的代理人）が研究の関連するすべての側面について知らされていることを示す、個人的に署名され、日付が記載されたインフォームドコンセント文書の証拠。
• 予定された訪問、臨床検査、およびその他の研究手順に従う意思があり、従うことができる被験者。
• 男性被験者は、自分たち（またはその女性パートナー）が研究期間中、許容可能な避妊法を使用することに同意します。 被験者（または女性パートナー）にとって許容される避妊法は、外科的に不妊手術されることです。または、コンドームと避妊用フォームまたはゼリーを使用する意思がある（避妊手術を受けていないすべての女性パートナーに対して）。
• 被験者は、チェックインの48時間前からユニットから退院するまで絶食およびアルコール、ニコチン、カフェインの摂取を控えることを含む、研究中のプロトコル要件に従う能力と意欲を持っています。
• エンドトキシンの投与前、研究 1 日目の朝、被験者は 97.0 度 F ( 36.1 °C) と 98.8 °F (37.1 °C) は、>0.4 °F (>0.2 °C) の差はありません。
• 対象者は研究を遵守し、完了する可能性が高い。

除外基準:

• -臨床的に重大な歯科疾患（膿瘍の存在）、血液疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、肺疾患、胃腸疾患、心血管疾患、肝臓疾患、精神疾患、神経疾患、またはアレルギー疾患の証拠または病歴。
• スクリーニングまたは 1 日目のいずれかで、カンナビノイド、アンフェタミン、バルビツレート、コカイン、アヘン剤、ベンゾジアゼピン、フェンシクリジン、および/またはメタドンの尿薬物検査陽性、およびアルコール (呼気浄化装置) 検査。
• スクリーニング後3か月以内のタバコまたはニコチン含有製品の習慣的使用の履歴または証拠。
• スクリーニング時の血清妊娠検査陽性（女性のみ）、またはチェックイン時の尿妊娠検査陽性。
• 過去6か月以内にエンドトキシン（LPS）を投与されたことがある被験者、またはいつでもエンドトキシンに対する過敏症がわかっている被験者。
• -風邪/インフルエンザの症状（つまり、鼻水、咳、および/または発熱）を経験したことのある被験者、または30日以内に抗生物質による治療を受けたことがある被験者、またはエンドトキシン攻撃前60日以内に外科的処置を受けた被験者
• 結核、副鼻腔炎、尿路感染症、気道または歯（膿瘍）感染症など、あらゆる種類の再発性または慢性感染症の病歴。 また、再発性の口内ヘルペスまたは性器ヘルペス、再発性帯状疱疹、または治験参加により増悪の可能性があると研究者が判断した感染症を患っている被験者も除外されます。
• 採血に伴う失神またはふらつきの症状の病歴
• 女性の場合は週7ドリンク、男性の場合は週14ドリンクを超える定期的なアルコール摂取歴（1ドリンク = ワイン5オンス（150 mL）またはビール12オンス（360 mL）またはハードリカー1.5オンス（45 mL）） ）スクリーニングから6か月以内、または治験責任医師が乱用とみなす治験薬投与前の12か月以内の薬物使用歴。
• -治験薬の初回投与前から30日以内（または現地の要件によって決定される）または5半減期のいずれか長い方以内の治験薬による治療。 また、免疫抑制剤を投与されているか、1日目から3か月以内にワクチン接種を受けている場合
• 仰臥位血圧 >140 または <100 mmHg (収縮期)、または >90 または <60 mmHg (拡張期) をスクリーニングする。少なくとも5分間の休憩の後。 血圧が >140 または <100 mm Hg (収縮期)、または >90 または <60 mm Hg (拡張期) の場合、血圧をさらに 2 回繰り返し、3 つの収縮期血圧値の中央値と 3 つの拡張期血圧値の中央値を計算する必要があります。被験者の適格性を判断するために使用する必要があります。 いずれかの中央値が上記の基準を超えている場合、その被験者は除外されます。
• バイタルサインまたは ECG のいずれかによる少なくとも 10 分間の休息後の、-1 日目のスクリーニングまたはチェックイン時の安静時心拍数 (HR) が 50 bpm (1 分あたりの心拍数) 未満。 HR が <50 bpm の場合、HR をさらに 2 回繰り返し、3 つの HR 値の中央値を使用して被験者の適格性を決定する必要があります。 中央値が 50 bpm 未満の場合、その被験者は除外されます。
• チェックインのスクリーニング時にHR < 50 bpm、QTc > 450、またはQRS間隔 > 120ミリ秒を示す12誘導ECG。 心拍数または QTc が 450 ミリ秒を超える場合、または QRS が 120 ミリ秒を超える場合は、ECG をさらに 2 回繰り返し、3 つの QTc 値の中央値を使用して被験者の適格性を判断する必要があります。 これらのパラメータのいずれかの中央値が指定された制限を超えている場合、その被験者は除外されます。
• 処方薬または非処方薬および栄養補助食品、特に抗炎症特性を持つものの使用（例: エンドトキシンを摂取する前に、7 日以内または 5 半減期 (どちらか長い方) 以内に魚油、ターメリックなど) を投与してください。 被験者の安全性や研究全体の結果に影響を与えると考えられない非処方薬の限定的な使用は、ケースバイケースで許可される場合があります。 研究のPDエンドポイントに対する潜在的な交絡効果のため、各期間の入院後7日または5半減期（いずれか長い方）以内のステロイド系または非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）の使用は特に禁止されています。
• 頻繁な頭痛（月に2回以上）、または片頭痛、またはコーヒー、紅茶、チョコレート、またはその他のカフェイン関連物質からのカフェインの欠如による頭痛の病歴
• 1日あたり3杯を超えるカフェイン摂取
• 投与前56日以内に約1パイント（500mL）以上の献血（血漿献血を除く）。

• 出産の可能性がない女性は、次の条件を満たす必要があります。

  1. 外科的に無菌（投与の少なくとも12か月前に両方の卵巣および/または子宮を除去）。
  2. -1日目の投与前に少なくとも連続24ヶ月間自然閉経後(月経の自然停止)であり、スクリーニング時のFSHレベルが40 mIU/mL以上である。
  3. 妊娠の可能性のある女性は、スクリーニング時の血清妊娠検査が陰性、チェックイン時の尿妊娠検査が陰性でなければならず、研究期間中は妊娠を避けることに同意する必要があります。 妊娠の検査は、スクリーニング時、チェックイン時、およびPIまたは指定者が必要と判断した場合には随時検査されます。 研究中、妊娠の可能性のある女性は、許容される2つの避妊方法を同時に使用する必要があります。 医学的に許容される避妊法には、(1) 文書化された外科的不妊手術 (子宮摘出術など)、(2) 殺精子剤を使用したバリア方法 (コンドームやペッサリーなど)、または殺精子剤を含むコンドームの使用、および (3) ホルモン剤が含まれます。避妊法（混合経口避妊薬、経皮パッチ、注射剤、埋め込み型剤、または膣リング）、または（4）子宮内器具（IUD）または子宮内システム（IUS）。 この研究では禁欲は容認できる避妊法ではありません。
• このプロトコルに記載されているライフスタイルガイドラインに従う気がない、または従うことができない。
• -治験への参加や治験製品の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または治験結果の解釈を妨げる可能性があり、治験責任医師の判断で対象者を参加に不適切にする可能性がある、その他の重度の急性または慢性の医学的または精神医学的状態または検査異常この研究に参加します。
• 研究の実施に直接関与する治験施設スタッフである被験者およびその家族、研究の実施に直接関与する治験責任医師の監督下にある施設スタッフ。
• 被験者は、尿検査の顕微鏡検査において、臨床的に有意な異常な白血球（WBC）数、臨床的に有意な白血球（WBC）の差異または存在を有する。
• 対象者はチェックインから72時間以内に日光浴、または通常の歩行以外の身体運動、スポーツ、運動を行ったことがあります。
• 被験者は、潜在感染症（ウイルス、細菌など）を示唆する体温の上昇、歯/その他の膿瘍の存在、悪寒、倦怠感、咳、風邪、および/または頭痛を抱えています。
• 被験者は1日目から30日以内に250 mLを超える血液を献血した、または1日目から56日以内に500 mLを超える血液を献血した
• 対象者は、乳糖および/またはポリエチレングリコール（LPS注射剤の賦形剤）に対する既知のアレルギー/過敏症を持っています。
• 妊娠中または授乳中の女性。