Doserelaterte inflammatoriske effekter av intravenøst ​​endotoksin hos mennesker

Inklusjonskriterier:

• Friske menn og kvinner i alderen 18-40 år, inklusive, på tidspunktet for informert samtykke. Frisk er definert som ingen klinisk relevante abnormiteter identifisert av en detaljert sykehistorie, full fysisk undersøkelse, inkludert blodtrykks- og pulsmåling, 12-avlednings EKG eller kliniske laboratorietester.
• Kvinnelige forsøkspersoner med reproduksjonspotensial samtykker i å bruke en adekvat prevensjonsmetode og samtykker i å fortsette å bruke denne metoden så lenge studien varer. Kvinnelige forsøkspersoner må også godta bruken av TO pålitelige prevensjonsmetoder etter å ha mottatt studiemedisin; hvis seksuelt aktiv, som kan omfatte: kondomer, sæddrepende gel, membran, hormonell eller ikke-hormonell intrauterin enhet, kirurgisk sterilisering, en oral p-pille (OCP) og depotprogesteroninjeksjoner.
• Kroppsmasseindeks (BMI) på 18-32 kg/m2 og en total kroppsvekt >50 kg (110 lb), men <95 kg.
• Forsøkspersonen har beviselig tilstrekkelige årer for innføring av IV-kateter.
• Bevis på et personlig signert og datert informert samtykkedokument som indikerer at forsøkspersonen (eller en juridisk representant) har blitt informert om alle de relevante aspektene ved studien.
• Emner som er villige og i stand til å overholde de planlagte besøkene, laboratorietester og andre studieprosedyrer.
• Mannlige forsøkspersoner samtykker i at de [eller deres kvinnelige partner(e)] vil bruke et akseptabelt prevensjonsregime gjennom hele studiens varighet. Akseptabel prevensjon for en person (eller kvinnelig partner) blir kirurgisk sterilisert; eller villig til å bruke kondom pluss prevensjonsskum eller gelé (med alle kvinnelige partnere som ikke er kirurgisk sterilisert).
• Forsøkspersonen har evne og vilje til å overholde protokollkrav under studiet, inkludert faste og avstå fra alkohol-, nikotin- og koffeinforbruk fra 48 timer før innsjekking til utskrivning fra enheten.
• På morgenen av endotoksin, studiedag 1, før dosering, må forsøkspersonen ha en normal stabil baseline kroppstemperatur definert som gjennomsnittet av tre påfølgende orale temperaturer (registrert, gjentatte ganger, omtrent hvert 10.–15. sekund) mellom 97,0 grader F ( 36,1 °C) og 98,8 grader F (37,1 °C) og skiller seg ikke med >0,4 grader F (>0,2 grader C).
• Emnet har stor sannsynlighet for etterlevelse og gjennomføring av studien.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis eller historie med klinisk signifikant dental (tilstedeværelse av abscess), hematologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, nevrologisk eller allergisk sykdom.
• En positiv urin narkotikatest for cannabinoider, amfetaminer, barbiturater, kokain, opiater, benzodiazepiner, fencyklidin og/eller metadon og alkohol (alkotest) test ved enten screening eller dag -1.
• Anamnese eller bevis på vanlig bruk av tobakks- eller nikotinholdige produkter innen 3 måneder etter screening.
• En positiv serumgraviditetstest (kun kvinner) ved screening eller en positiv uringraviditetstest ved innsjekking.
• Personer som tidligere har fått endotoksin (LPS) i løpet av de siste 6 månedene eller kjent overfølsomhet for endotoksin til enhver tid.
• Forsøkspersoner som har opplevd forkjølelses-/influensasymptomer (dvs. rennende nese, hoste og/eller feber) eller mottatt antibiotikabehandling innen 30 dager eller har gjennomgått en kirurgisk prosedyre innen 60 dager før endotoksinutfordringen.
• Anamnese med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner av enhver type som tuberkulose, bihulebetennelse, urinveisinfeksjon, luftveis- eller tanninfeksjon (abscess), etc. Ekskludert er også forsøkspersoner med tilbakevendende oral eller genital herpes, tilbakevendende herpes zoster eller enhver infeksjon som på annen måte av etterforskeren vurderes å ha potensiale for forverring ved deltakelse i studien.
• Historie med synkope eller symptomer på svimmelhet assosiert med blodprøver
• Historikk med vanlig alkoholforbruk over 7 drinker/uke for kvinner eller 14 drinker/uke for menn (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) øl eller 1,5 ounces (45 mL) brennevin ) innen 6 måneder etter screening eller historie med narkotikabruk innen 12 måneder før administrasjon av studiemedisin, som etterforskeren anser som misbruk.
• Behandling med et forsøkslegemiddel innen 30 dager (eller som bestemt av det lokale kravet) eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før den første dosen med studiemedisin. Også hvis du fikk et immunsuppressivt legemiddel eller hadde fått en vaksinasjon innen 3 måneder etter dag 1
• Screening av liggende BP >140 eller <100 mm Hg (systolisk), eller >90 eller <60 mmHg (diastolisk); etter minst 5 minutters hvile. Hvis BP er >140 eller <100 mm Hg (systolisk), eller >90 eller <60 mm Hg (diastolisk), bør BP gjentas to ganger til og medianen av de tre systoliske og medianen av de tre diastoliske BP-verdiene skal brukes til å avgjøre emnets kvalifisering. Hvis en av medianverdiene er utenfor kriteriene ovenfor, ekskluderes emnet.
• Hvilepuls (HR) ved screening eller innsjekking på dag -1 <50 slag per minutt (slag per minutt) etter minst 10 minutters hvile fra enten vitale tegn eller EKG. Hvis HR er <50 bpm, bør HR gjentas to ganger til, og medianen av de tre HR-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering. Hvis medianverdien er <50 bpm, ekskluderes personen.
• 12 avledningers EKG som viser HR < 50 bpm, QTc >450 eller et QRS-intervall >120 msek ved screening av innsjekking. Hvis hjertefrekvensen eller QTc overstiger 450 ms, eller QRS overstiger 120 ms, bør EKG gjentas to ganger til, og medianen av de tre QTc-verdiene skal brukes for å bestemme forsøkspersonens kvalifisering. Hvis medianverdien for noen av disse parameterne er utenfor den angitte grensen, ekskluderes emnet.
• Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler og kosttilskudd, spesielt de med anti-inflammatoriske egenskaper (f. fiskeolje, gurkemeie, etc.) innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) før du får endotoksin. Begrenset bruk av reseptfrie medisiner som ikke antas å påvirke pasientsikkerheten eller de generelle resultatene av studien, kan tillates fra sak til sak. Bruk av steroide eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID) innen 7 dager eller 5 halveringstider (det som er lengst) etter innleggelse av hver periode er spesifikt forbudt på grunn av potensielle forvirrende effekter på studiens PD-endepunkter
• Historie med hyppig hodepine (>2 per måned) eller migrene eller hodepine fra mangel på koffein fra kaffe, te, sjokolade eller andre koffeinrelaterte stoffer
• Koffeinforbruk i overkant av 3 kopper per dag
• Bloddonasjon (unntatt plasmadonasjoner) på omtrent 1 pint (500 ml) eller mer innen 56 dager før dosering.

• Kvinner som ikke er i fertil alder må være:

  1. Kirurgisk steril (fjerning av både eggstokker og/eller livmor minst 12 måneder før dosering).
  2. Naturlig postmenopausal (spontan opphør av menstruasjon) i minst 24 påfølgende måneder før dosering på dag -1 og med et FSH-nivå ved screening på ≥ 40 mIU/ml.
  3. Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest ved screening og negativ uringraviditet ved innsjekking, og må godta å unngå graviditet under studien. Graviditet testes ved screening, under innsjekking og til enhver tid hvis det anses nødvendig av PI eller utpekt. I løpet av studien må kvinner i fertil alder bruke to akseptable prevensjonsmetoder samtidig. Medisinsk akseptable prevensjonsmidler inkluderer: (1) dokumentert kirurgisk sterilisering (som en hysterektomi), (2) barrieremetoder (som kondom eller diafragma) brukt med et sæddrepende middel, eller bruk av et kondom med et sæddrepende middel og (3) hormonelle prevensjon (kombinasjonsp-piller, depotplaster, injiserbare, implanterbare eller vaginal ring) eller (4) en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Avholdenhet er ikke en akseptabel form for prevensjon i denne studien.
• Uvillig eller ute av stand til å overholde livsstilsretningslinjene beskrevet i denne protokollen.
• Andre alvorlige akutte eller kroniske medisinske eller psykiatriske tilstander eller laboratorieavvik som kan øke risikoen forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesprodukt eller kan forstyrre tolkningen av studieresultater og, etter utforskerens vurdering, vil gjøre forsøkspersonen uegnet for innreise. inn i denne studien.
• Forsøkspersoner som er ansatte på undersøkelsesstedet som er direkte involvert i gjennomføringen av studien og deres familiemedlemmer, ansatte på stedet ellers overvåket av etterforskeren som er direkte involvert i gjennomføringen av studien.
• Pasienten har et klinisk signifikant unormalt antall hvite blodlegemer (WBC), differensial eller tilstedeværelse av klinisk signifikante WBC ved mikroskopisk undersøkelse av urinanalysen.
• Personen har drevet med soling eller annen fysisk trening, sport eller anstrengelse enn vanlig gange innen 72 timer etter innsjekking
• Personen har forhøyet temperatur, tilstedeværelse av dental/annen abscess, frysninger, ubehag, hoste, forkjølelse og/eller hodepine som tyder på en okkult infeksjon (viral, bakteriell, etc.).
• Personen har donert mer enn 250 ml blod innen 30 dager etter dag 1 eller har donert mer enn 500 ml blod innen 56 dager etter dag 1
• Pasienten har kjent allergi/følsomhet overfor laktose og/eller polyetylenglykol (hjelpestoffer i LPS-injeksjonen).
• Gravide eller ammende kvinner.