Dosisgerelateerde ontstekingseffecten van intraveneus endotoxine bij mensen

Inclusiecriteria:

• Gezonde mannen en vrouwen in de leeftijd van 18-40 jaar, inclusief, op het moment van geïnformeerde toestemming. Gezond wordt gedefinieerd als geen klinisch relevante afwijkingen geïdentificeerd door een gedetailleerde medische geschiedenis, volledig lichamelijk onderzoek, inclusief bloeddruk- en polsslagmeting, 12-afleidingen ECG of klinische laboratoriumtests.
• Instemming van vrouwelijke proefpersonen met reproductief vermogen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken en stemt ermee in deze methode te blijven gebruiken voor de duur van het onderzoek. Vrouwelijke proefpersonen moeten ook instemmen met het gebruik van TWEE betrouwbare anticonceptiemethoden na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel; indien seksueel actief, waaronder: condooms, zaaddodende gel, diafragma, hormonaal of niet-hormonaal spiraaltje, chirurgische sterilisatie, een orale anticonceptiepil (OCP) en depot progesteron-injecties.
• Body Mass Index (BMI) van 18-32 kg/m2 en een totaal lichaamsgewicht >50 kg (110 lb), maar <95 kg.
• De proefpersoon heeft aantoonbaar voldoende aderen voor het inbrengen van een IV-katheter.
• Bewijs van een persoonlijk ondertekend en gedateerd geïnformeerd toestemmingsdocument waaruit blijkt dat de proefpersoon (of een wettelijke vertegenwoordiger) op de hoogte is gebracht van alle relevante aspecten van het onderzoek.
• Onderwerpen die bereid en in staat zijn om te voldoen aan de geplande bezoeken, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures.
• Mannelijke proefpersonen stemmen ermee in dat zij [of hun vrouwelijke partner(s)] een acceptabel anticonceptieregime zullen gebruiken tijdens de duur van het onderzoek. Aanvaardbare anticonceptie voor een proefpersoon (of vrouwelijke partner) wordt chirurgisch gesteriliseerd; of bereid zijn om condooms plus anticonceptieschuim of gelei te gebruiken (met alle vrouwelijke partners die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd).
• De proefpersoon heeft het vermogen en de bereidheid om tijdens het onderzoek te voldoen aan de protocolvereisten, waaronder vasten en het afzien van alcohol-, nicotine- en cafeïneconsumptie vanaf 48 uur voorafgaand aan het inchecken tot ontslag uit de eenheid.
• Op de ochtend van endotoxine, Studiedag 1, voorafgaand aan de dosering, moet de proefpersoon een normale stabiele lichaamstemperatuur hebben, gedefinieerd als het gemiddelde van drie opeenvolgende orale temperaturen (herhaaldelijk geregistreerd, ongeveer elke 10-15 seconden) tussen 97,0 graden F ( 36,1°C) en 98,8°F (37,1°C) en verschillen niet met >0,4°F (>0,2°C).
• De proefpersoon heeft een grote kans op naleving en afronding van het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Bewijs of geschiedenis van klinisch significante tandheelkundige (aanwezigheid van abces), hematologische, renale, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen.
• Een positieve drugstest in de urine voor cannabinoïden, amfetaminen, barbituraten, cocaïne, opiaten, benzodiazepinen, fencyclidine en/of methadon en alcoholtest (blaastest) op ofwel screening ofwel dag -1.
• Geschiedenis of bewijs van gewoon gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten binnen 3 maanden na screening.
• Een positieve serumzwangerschapstest (alleen vrouwen) bij de screening of een positieve urinezwangerschapstest bij het inchecken.
• Proefpersonen die eerder endotoxine (LPS) hebben gekregen in de afgelopen 6 maanden of waarvan bekend is dat ze op enig moment overgevoelig zijn voor endotoxine.
• Proefpersonen die verkoudheids-/griepsymptomen hebben ervaren (d.w.z. loopneus, hoesten en/of koorts) of een antibioticabehandeling hebben ondergaan binnen 30 dagen of een chirurgische ingreep hebben ondergaan binnen 60 dagen voorafgaand aan de endotoxineprovocatie
• Geschiedenis van recidiverende of chronische infecties van welk type dan ook, zoals tuberculose, sinusitis, urineweginfectie, luchtweginfectie of tandheelkundige (abces) infectie, enz. Eveneens uitgesloten zijn proefpersonen met recidiverende orale of genitale herpes, recidiverende herpes zoster of een andere infectie waarvan de onderzoeker anderszins oordeelt dat deze mogelijk kan verergeren door deelname aan het onderzoek.
• Geschiedenis van syncope of symptomen van duizeligheid geassocieerd met bloedafname
• Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 7 drankjes / week voor vrouwen of 14 drankjes / week voor mannen (1 drankje = 5 ounces (150 ml) wijn of 12 ounces (360 ml) bier of 1,5 ounces (45 ml) sterke drank ) binnen 6 maanden na screening of geschiedenis van drugsgebruik binnen 12 maanden voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, wat de onderzoeker als misbruik beschouwt.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 30 dagen (of zoals bepaald door de lokale vereisten) of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Ook als u een immunosuppressivum heeft gekregen of een vaccinatie heeft gekregen binnen 3 maanden na dag 1
• Screening liggende bloeddruk >140 of <100 mm Hg (systolisch), of >90 of <60 mmHg (diastolisch); na minimaal 5 minuten rust. Als de bloeddruk >140 of <100 mm Hg (systolisch) of >90 of <60 mm Hg (diastolisch) is, moet de bloeddruk nog twee keer worden herhaald en de mediaan van de drie systolische en de mediaan van de drie diastolische bloeddrukwaarden moet worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt. Als een van de mediaanwaarden buiten de bovenstaande criteria valt, wordt het onderwerp uitgesloten.
• Rusthartslag (HR) bij screening of check-in op Dag -1 <50 bpm (slagen per minuut) na ten minste 10 minuten rust van vitale functies of ECG's. Als HR <50 bpm is, moet de HR nog twee keer worden herhaald en moet de mediaan van de drie HR-waarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt. Als de mediaanwaarde <50 slagen per minuut is, wordt de proefpersoon uitgesloten.
• ECG met 12 afleidingen die HR < 50 bpm, QTc > 450 of een QRS-interval > 120 msec aantonen bij screening van check-in. Als de hartslag of QTc langer is dan 450 msec, of QRS langer is dan 120 msec, moet het ECG nog twee keer worden herhaald en moet de mediaan van de drie QTc-waarden worden gebruikt om te bepalen of de proefpersoon in aanmerking komt. Als de mediaanwaarde voor een van deze parameters buiten de gespecificeerde limiet ligt, wordt het onderwerp uitgesloten.
• Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept en voedingssupplementen, vooral die met ontstekingsremmende eigenschappen (bijv. visolie, kurkuma, enz.) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan het ontvangen van endotoxine. Beperkt gebruik van vrij verkrijgbare medicijnen waarvan niet wordt aangenomen dat ze de veiligheid van de proefpersoon of de algemene resultaten van het onderzoek beïnvloeden, kan per geval worden toegestaan. Het gebruik van een steroïde of niet-steroïde anti-inflammatoir geneesmiddel (NSAID) binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden (welke van de twee het langst is) na opname van elke periode is specifiek verboden vanwege mogelijke verstorende effecten op de PD-eindpunten van het onderzoek
• Geschiedenis van frequente hoofdpijn (> 2 per maand) of migraine of hoofdpijn door een gebrek aan cafeïne uit koffie, thee, chocolade of andere cafeïnegerelateerde stoffen
• Cafeïneconsumptie van meer dan 3 kopjes per dag
• Bloeddonatie (exclusief plasmadonaties) van ongeveer 1 pint (500 ml) of meer binnen 56 dagen voorafgaand aan de dosering.

• Vrouwen die niet zwanger kunnen worden, moeten:

  1. Chirurgisch steriel (verwijdering van beide eierstokken en/of baarmoeder ten minste 12 maanden vóór toediening).
  2. Natuurlijk postmenopauzaal (spontane stopzetting van de menstruatie) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden voorafgaand aan dosering op Dag -1 en met een FSH-spiegel bij screening van ≥ 40 mIE/ml.
  3. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening en een negatieve urinezwangerschap bij het inchecken, en moeten ermee instemmen zwangerschap tijdens het onderzoek te vermijden. Zwangerschap wordt getest bij de screening, tijdens het inchecken en op elk willekeurig moment indien de PI of de aangewezen persoon dit nodig acht. Tijdens het onderzoek moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd twee aanvaardbare anticonceptiemethoden tegelijkertijd gebruiken. Medisch aanvaardbare voorbehoedsmiddelen omvatten: (1) gedocumenteerde chirurgische sterilisatie (zoals een hysterectomie), (2) barrièremethoden (zoals een condoom of pessarium) gebruikt met een zaaddodend middel, of het gebruik van een condoom met een zaaddodend middel en (3) hormonale anticonceptie (combinatie van orale anticonceptiva, transdermale pleisters, injectables, implantables of vaginale ring) of (4) een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Onthouding is in dit onderzoek geen aanvaardbare vorm van anticonceptie.
• Niet bereid of niet in staat om te voldoen aan de Richtlijnen Leefstijl beschreven in dit protocol.
• Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van onderzoeksproducten kan verhogen of de interpretatie van onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de proefpersoon ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
• Proefpersonen die stafleden van de onderzoekslocatie zijn die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek en hun familieleden, stafleden van de onderzoekslocatie die anderszins onder toezicht staan ​​van de onderzoeker die direct betrokken zijn bij de uitvoering van het onderzoek.
• De proefpersoon heeft een klinisch significant abnormaal aantal witte bloedcellen (WBC), differentie of aanwezigheid van klinisch significante WBC's bij microscopisch onderzoek van de urineanalyse.
• De proefpersoon heeft zich binnen 72 uur na het inchecken bezig gehouden met zonnebaden of enige vorm van lichaamsbeweging, sport of inspanning anders dan normaal wandelen
• De patiënt heeft een verhoogde temperatuur, de aanwezigheid van een tand/ander abces, koude rillingen, malaise, hoesten, verkoudheid en/of hoofdpijn die wijzen op een occulte infectie (viraal, bacterieel, enz.).
• De proefpersoon heeft meer dan 250 ml bloed gedoneerd binnen 30 dagen na dag 1 of heeft meer dan 500 ml bloed gedoneerd binnen 56 dagen na dag 1
• De patiënt heeft een bekende allergie/gevoeligheid voor lactose en/of polyethyleenglycol (hulpstoffen in de LPS-injectie).
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.