Дозозависимые воспалительные эффекты внутривенного эндотоксина у людей

Критерии включения:

• Здоровые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 40 лет включительно на момент информированного согласия. Здоровый определяется как отсутствие клинически значимых отклонений, выявленных на основании подробного анамнеза, полного медицинского осмотра, включая измерение артериального давления и частоты пульса, ЭКГ в 12 отведениях или клинических лабораторных исследований.
• Согласие субъектов женского пола с репродуктивным потенциалом на использование адекватного метода контрацепции и согласие продолжать использовать этот метод на протяжении всего исследования. Субъекты женского пола также должны согласиться на использование ДВУХ надежных методов контрацепции после приема исследуемого препарата; при сексуальной активности, что может включать: презервативы, спермицидный гель, диафрагму, гормональную или негормональную внутриматочную спираль, хирургическую стерилизацию, оральные противозачаточные таблетки (ОКП) и инъекции прогестерона депо.
• Индекс массы тела (ИМТ) 18-32 кг/м2 и общая масса тела >50 кг (110 фунтов), но <95 кг.
• У субъекта явно достаточные вены для введения внутривенного катетера.
• Свидетельство лично подписанного и датированного документа об информированном согласии, указывающего, что субъект (или законный представитель) был проинформирован обо всех соответствующих аспектах исследования.
• Субъекты, которые желают и могут соблюдать запланированные визиты, лабораторные тесты и другие процедуры исследования.
• Субъекты мужского пола соглашаются с тем, что они [или их партнер(ы)] будут использовать приемлемую схему контрацепции на протяжении всего исследования. Приемлемая контрацепция для субъекта (или партнерши) подвергается хирургической стерилизации; или готовность использовать презервативы плюс противозачаточную пену или желе (со всеми партнерами-женщинами, не прошедшими хирургическую стерилизацию).
• Субъект имеет возможность и готовность соблюдать требования протокола во время исследования, включая голодание и воздержание от употребления алкоголя, никотина и кофеина за 48 часов до регистрации до выписки из отделения.
• Утром перед приемом эндотоксина, день исследования 1, перед введением субъект должен иметь нормальную стабильную исходную температуру тела, определяемую как среднее значение трех последовательных оральных температур (зарегистрированных повторно примерно каждые 10-15 секунд) в пределах 97,0 градусов по Фаренгейту (97,0 градусов по Фаренгейту). 36,1°C) и 98,8°F (37,1°C) и не отличаются более чем на 0,4°F (>0,2°C).
• Субъект имеет высокую вероятность соблюдения и завершения исследования.

Критерий исключения:

• Доказательства или история клинически значимого стоматологического (наличие абсцесса), гематологического, почечного, эндокринного, легочного, желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого, печеночного, психиатрического, неврологического или аллергического заболевания.
• Положительный тест мочи на каннабиноиды, амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, бензодиазепины, фенциклидин и/или метадон и алкоголь (алкотестер) при скрининге или в день -1.
• История или доказательства обычного употребления табака или никотинсодержащих продуктов в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на беременность в сыворотке (только для женщин) при скрининге или положительный тест на беременность в моче при регистрации.
• Субъекты, которые ранее получали эндотоксин (ЛПС) в течение предшествующих 6 месяцев или имели гиперчувствительность к эндотоксину в любое время.
• Субъекты, у которых были симптомы простуды/гриппа (например, насморк, кашель и/или лихорадка), или которые получали лечение антибиотиками в течение 30 дней, или перенесли хирургическую процедуру в течение 60 дней до заражения эндотоксином.
• История рецидивирующих или хронических инфекций любого типа, таких как туберкулез, синусит, инфекция мочевыводящих путей, дыхательных путей или стоматологическая (абсцессная) инфекция и т. д. Также исключены субъекты с рецидивирующим оральным или генитальным герпесом, рецидивирующим опоясывающим герпесом или любой инфекцией, которая, по мнению исследователя, может обостриться в результате участия в исследовании.
• Обмороки в анамнезе или симптомы головокружения, связанные с забором крови
• История регулярного употребления алкоголя, превышающая 7 порций в неделю для женщин или 14 порций в неделю для мужчин (1 порция = 5 унций (150 мл) вина или 12 унций (360 мл) пива или 1,5 унции (45 мл) крепких напитков. ) в течение 6 месяцев после скрининга или употребления наркотиков в анамнезе в течение 12 месяцев до введения исследуемого препарата, что Исследователь считает оскорбительным.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 30 дней (или в соответствии с местными требованиями) или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первой дозы исследуемого препарата. Кроме того, если вы получали иммунодепрессанты или получали вакцину в течение 3 месяцев после 1-го дня.
• Скрининг АД в положении лежа >140 или <100 мм рт.ст. (систолическое) или >90 или <60 мм рт.ст. (диастолическое); после не менее 5 минут отдыха. Если АД > 140 или < 100 мм рт. ст. (систолическое) или > 90 или < 60 мм рт. ст. (диастолическое), следует повторить измерение АД еще два раза и среднее из трех значений систолического и среднее из трех значений диастолического АД. следует использовать для определения пригодности субъекта. Если какое-либо из медианных значений выходит за пределы указанных выше критериев, субъект исключается.
• Частота сердечных сокращений в покое (ЧСС) при скрининге или регистрации в День -1 <50 ударов в минуту (ударов в минуту) после не менее 10 минут отдыха либо по показателям жизнедеятельности, либо по ЭКГ. Если ЧСС < 50 ударов в минуту, ЧСС следует повторить еще два раза, и для определения пригодности субъекта следует использовать медиану трех значений ЧСС. Если среднее значение <50 ударов в минуту, субъект исключается.
• ЭКГ в 12 отведениях, демонстрирующая ЧСС < 50 ударов в минуту, QTc > 450 или интервал QRS > 120 мс при скрининге при регистрации. Если частота сердечных сокращений или QTc превышает 450 мс, или QRS превышает 120 мс, ЭКГ следует повторить еще два раза, и для определения пригодности субъекта следует использовать медиану трех значений QTc. Если среднее значение любого из этих параметров выходит за пределы указанного предела, субъект исключается.
• Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств и пищевых добавок, особенно с противовоспалительными свойствами (например, рыбий жир, куркума и т. д.) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до получения эндотоксина. В каждом конкретном случае может быть разрешено ограниченное использование безрецептурных лекарств, которые, как считается, не влияют на безопасность субъекта или общие результаты исследования. Использование любого стероидного или нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после приема каждого периода специально запрещено из-за потенциального искажающего влияния на конечные точки исследования ПД.
• История частых головных болей (> 2 в месяц) или мигрени или головных болей из-за отсутствия кофеина в кофе, чае, шоколаде или других веществах, связанных с кофеином.
• Потребление кофеина более 3 чашек в день
• Сдача крови (за исключением донорства плазмы) объемом примерно 1 пинта (500 мл) или более в течение 56 дней до дозирования.

• Женщины, не способные к деторождению, должны быть:

  1. Хирургически стерильно (удаление обоих яичников и/или матки не менее чем за 12 месяцев до введения дозы).
  2. Естественная постменопауза (самопроизвольное прекращение менструаций) в течение как минимум 24 месяцев подряд до введения дозы в День -1 и уровень ФСГ при скрининге ≥ 40 мМЕ/мл.
  3. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке при скрининге и отрицательный результат теста на беременность в моче при регистрации, а также должны согласиться избегать беременности во время исследования. Беременность проверяется во время скрининга, во время регистрации и в любое время, если PI или назначенное лицо сочтет это необходимым. Во время исследования женщины детородного возраста должны использовать одновременно два допустимых метода контрацепции. Приемлемые с медицинской точки зрения контрацептивы включают: (1) подтвержденную хирургическую стерилизацию (например, гистерэктомию), (2) барьерные методы (например, презерватив или диафрагму), используемые со спермицидом, или использование презерватива со спермицидом и (3) гормональные методы. контрацепция (комбинированные оральные контрацептивы, трансдермальный пластырь, инъекции, имплантаты или вагинальное кольцо) или (4) внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС). В этом исследовании воздержание не является приемлемой формой контрацепции.
• Нежелание или неспособность соблюдать рекомендации по образу жизни, описанные в этом протоколе.
• Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или введением исследуемого продукта, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать субъекта неприемлемым для включения в это исследование.
• Субъекты, являющиеся сотрудниками исследовательского центра, непосредственно участвующими в проведении исследования, и члены их семей, сотрудники исследовательского центра, иным образом контролируемые исследователем, непосредственно участвующие в проведении исследования.
• Субъект имеет клинически значимое аномальное количество лейкоцитов (лейкоцитов), дифференциал или наличие клинически значимых лейкоцитов при микроскопическом исследовании анализа мочи.
• Субъект загорал или занимался любыми физическими упражнениями, спортом или физической нагрузкой, кроме обычной ходьбы, в течение 72 часов после регистрации.
• У субъекта повышенная температура, наличие зубного/другого абсцесса, озноб, недомогание, кашель, насморк и/или головная боль, что свидетельствует о скрытой инфекции (вирусной, бактериальной и т. д.).
• Субъект сдал более 250 мл крови в течение 30 дней после 1-го дня или более 500 мл крови в течение 56 дней после 1-го дня.
• Субъект имеет известную аллергию/чувствительность к лактозе и/или полиэтиленгликолю (вспомогательные вещества в инъекциях ЛПС).
• Беременные или кормящие женщины.