Zánětlivé účinky intravenózního endotoxinu u lidí související s dávkou

Kritéria pro zařazení:

• Zdraví muži a ženy ve věku 18–40 let včetně v době informovaného souhlasu. Zdravý je definován jako žádné klinicky relevantní abnormality identifikované podrobnou anamnézou, úplným fyzikálním vyšetřením, včetně měření krevního tlaku a tepové frekvence, 12svodového EKG nebo klinických laboratorních testů.
• Souhlas žen s reprodukčním potenciálem, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce, a souhlasí s pokračováním v používání této metody po dobu trvání studie. Ženy musí také souhlasit s použitím DVĚ spolehlivých metod antikoncepce po podání studovaného léku; pokud je sexuálně aktivní, což může zahrnovat: kondomy, spermicidní gel, diafragmu, hormonální nebo nehormonální nitroděložní tělísko, chirurgickou sterilizaci, perorální antikoncepční pilulku (OCP) a depotní injekce progesteronu.
• Index tělesné hmotnosti (BMI) 18-32 kg/m2 a celková tělesná hmotnost >50 kg (110 lb), ale <95 kg.
• Subjekt má prokazatelně dostatečné žíly pro zavedení IV katétru.
• Doklad o osobně podepsaném a datovaném dokumentu informovaného souhlasu, který uvádí, že subjekt (nebo jeho zákonný zástupce) byl informován o všech příslušných aspektech studie.
• Subjekty, které jsou ochotné a schopné dodržet plánované návštěvy, laboratorní testy a další studijní postupy.
• Muži souhlasí s tím, že oni [nebo jejich partnerka (partnerky)] budou používat přijatelný antikoncepční režim po celou dobu trvání studie. Přijatelná antikoncepce pro subjekt (nebo partnerku) je chirurgicky sterilizována; nebo ochotni používat kondomy plus antikoncepční pěnu nebo želé (se všemi partnerkami, které nejsou chirurgicky sterilizovány).
• Subjekt má schopnost a ochotu dodržovat protokolární požadavky během studie, včetně půstu a zdržení se konzumace alkoholu, nikotinu a kofeinu od 48 hodin před příjezdem do propuštění z jednotky.
• Ráno v den endotoxinu, 1. den studie, před podáním dávky musí mít subjekt normální stabilní základní tělesnou teplotu definovanou jako průměr tří po sobě jdoucích orálních teplot (zaznamenávaných opakovaně, přibližně každých 10-15 sekund) mezi 97,0 °F ( 36,1°C) a 98,8°F (37,1°C) a neliší se o >0,4°F (>0,2°C).
• Předmět má vysokou pravděpodobnost splnění a ukončení studia.

Kritéria vyloučení:

• Důkaz nebo anamnéza klinicky významného zubního (přítomnost abscesu), hematologického, renálního, endokrinního, plicního, gastrointestinálního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění.
• Pozitivní test moči na přítomnost kanabinoidů, amfetaminů, barbiturátů, kokainu, opiátů, benzodiazepinů, fencyklidinu a/nebo metadonu a alkoholu (dechový test) buď při Screeningu nebo v Den -1.
• Anamnéza nebo důkaz o obvyklém užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní těhotenský test v séru (pouze ženy) při screeningu nebo pozitivní těhotenský test z moči při kontrole.
• Subjekty, které dříve dostávaly endotoxin (LPS) během předchozích 6 měsíců nebo se známou přecitlivělostí na endotoxin kdykoli.
• Jedinci, kteří měli příznaky nachlazení/chřipky (tj.
• Anamnéza rekurentních nebo chronických infekcí jakéhokoli typu, jako je tuberkulóza, sinusitida, infekce močových cest, infekce dýchacích cest nebo zubní (abscesní) infekce atd. Vyloučeni jsou také jedinci s recidivujícím orálním nebo genitálním oparem, recidivujícím herpes zoster nebo jakoukoli infekcí, u níž výzkumník jinak usoudil, že mají potenciál pro exacerbaci účastí ve studii.
• Anamnéza synkopy nebo symptomů závratě spojených s odběry krve
• Historie pravidelné konzumace alkoholu přesahující 7 nápojů/týden u žen nebo 14 nápojů/týden u mužů (1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí (360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) tvrdého alkoholu ) do 6 měsíců od screeningu nebo užívání drog v anamnéze během 12 měsíců před podáním studovaného léku, které zkoušející považuje za zneužití.
• Léčba zkoumaným lékem během 30 dnů (nebo podle místních požadavků) nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léku. Také pokud dostal imunosupresivní lék nebo byl očkován do 3 měsíců ode dne 1
• Screening TK vleže >140 nebo <100 mmHg (systolický) nebo >90 nebo <60 mmHg (diastolický); po alespoň 5 minutách odpočinku. Pokud je TK > 140 nebo < 100 mm Hg (systolický) nebo > 90 nebo < 60 mm Hg (diastolický), TK by se měl zopakovat ještě dvakrát a střední hodnota tří systolických a tří diastolických hodnot TK by měl být použit k určení způsobilosti subjektu. Pokud je některá z hodnot mediánu mimo výše uvedená kritéria, subjekt je vyloučen.
• Klidová srdeční frekvence (HR) při screeningu nebo kontrole v den -1 <50 tepů za minutu po alespoň 10 minutách klidu buď od vitálních funkcí nebo EKG. Pokud je HR < 50 tepů/min, HR by se měla opakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít medián tří hodnot HR. Pokud je střední hodnota <50 tepů/min, subjekt je vyloučen.
• 12svodové EKG prokazující HR < 50 bpm, QTc > 450 nebo QRS interval > 120 ms při screeningu při kontrole. Pokud srdeční frekvence nebo QTc překročí 450 ms nebo QRS překročí 120 ms, je třeba EKG zopakovat ještě dvakrát a ke stanovení způsobilosti subjektu by se měl použít medián tří hodnot QTc. Pokud je střední hodnota kteréhokoli z těchto parametrů mimo zadaný limit, subjekt je vyloučen.
• Užívání léků na předpis nebo bez předpisu a doplňků stravy, zejména těch s protizánětlivými vlastnostmi (např. rybí tuk, kurkuma atd.) během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před podáním endotoxinu. Případ od případu může být povoleno omezené používání léků bez předpisu, o kterých se nevěří, že ovlivňují bezpečnost subjektu nebo celkové výsledky studie. Použití jakéhokoli steroidního nebo nesteroidního protizánětlivého léku (NSAID) během 7 dnů nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) od přijetí každého období je výslovně zakázáno kvůli potenciálním matoucím účinkům na koncové body studie PD.
• Anamnéza častých bolestí hlavy (> 2 za měsíc) nebo migrény nebo bolesti hlavy z absence kofeinu z kávy, čaje, čokolády nebo jiných látek souvisejících s kofeinem
• Spotřeba kofeinu nad 3 šálky denně
• Darování krve (kromě darování plazmy) přibližně 1 pinta (500 ml) nebo více během 56 dnů před podáním dávky.

• Ženy, které nemají potenciál otěhotnět, musí být:

  1. Chirurgicky sterilní (odstranění obou vaječníků a/nebo dělohy nejméně 12 měsíců před podáním).
  2. Přirozeně postmenopauzální (spontánní ukončení menstruace) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců před podáním v den -1 a s hladinou FSH při screeningu ≥ 40 mIU/ml.
  3. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru při screeningu a negativní těhotenský test v moči při kontrole a musí souhlasit s tím, že se během studie vyvarují těhotenství. Těhotenství se testuje při screeningu, během odbavení a kdykoli, pokud to hlavní výzkumník nebo jmenovaný považuje za nutné. Během studie musí ženy ve fertilním věku používat současně dvě přijatelné metody antikoncepce. Mezi lékařsky přijatelné antikoncepce patří: (1) zdokumentovaná chirurgická sterilizace (jako je hysterektomie), (2) bariérové ​​metody (jako je kondom nebo bránice) používané se spermicidem nebo použití kondomu se spermicidem a (3) hormonální antikoncepce (kombinovaná perorální antikoncepce, transdermální náplast, injekce, implantabilní nebo vaginální kroužek) nebo (4) nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS). Abstinence není v této studii přijatelnou formou antikoncepce.
• Neochotný nebo neschopný dodržovat Pokyny pro životní styl popsané v tomto protokolu.
• Jiné závažné akutní nebo chronické zdravotní nebo psychiatrické stavy nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním hodnoceného přípravku nebo mohou narušovat interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by způsobily, že subjekt není vhodný pro vstup do této studie.
• Subjekty, které jsou členy výzkumného pracoviště přímo zapojenými do provádění studie a jejich rodinnými příslušníky, členy personálu pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího přímo zapojenými do provádění studie.
• Subjekt má klinicky významný abnormální počet bílých krvinek (WBC), rozdíl nebo přítomnost klinicky významných bílých krvinek při mikroskopickém vyšetření analýzy moči.
• Subjekt se během 72 hodin od přihlášení do opalování nebo jakéhokoli fyzického cvičení, sportu nebo námahy než normální chůze
• Subjekt má zvýšenou teplotu, přítomnost zubního/jiného abscesu, zimnici, malátnost, kašel, rýmu a/nebo bolest hlavy, které svědčí pro okultní infekci (virovou, bakteriální atd.).
• Subjekt daroval více než 250 ml krve během 30 dnů ode dne 1 nebo daroval více než 500 ml krve během 56 dnů ode dne 1
• Subjekt má známou alergii/citlivost na laktózu a/nebo polyethylenglykol (pomocné látky v injekci LPS).
• Těhotné nebo kojící ženy.