Az intravénás endotoxin dózisfüggő gyulladásos hatásai emberekben

Bevételi kritériumok:

• Egészséges férfiak és nők 18-40 éves kor között, a tájékoztatáson alapuló beleegyezés időpontjában. Egészségesnek minősül, ha a részletes kórelőzmény, teljes fizikális vizsgálat, beleértve a vérnyomás- és pulzusszám mérést, 12 elvezetéses EKG vagy klinikai laboratóriumi tesztek alapján nincs klinikailag jelentős eltérés.
• A reproduktív potenciállal rendelkező női alanyok egyetértenek abban, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak, és beleegyezik abba, hogy ezt a módszert továbbra is alkalmazzák a vizsgálat időtartama alatt. A női alanyoknak ezenkívül el kell fogadniuk KÉT megbízható fogamzásgátlási módszer alkalmazását a vizsgálati gyógyszer bevételét követően; ha szexuálisan aktív, ami a következőket foglalhatja magában: óvszer, spermicid gél, rekeszizom, hormonális vagy nem hormonális méhen belüli eszköz, műtéti sterilizálás, orális fogamzásgátló tabletta (OCP) és depó progeszteron injekció.
• A testtömeg-index (BMI) 18-32 kg/m2 és a teljes testtömeg >50 kg (110 font), de <95 kg.
• Az alanynak kimutathatóan megfelelő vénái vannak az IV katéter behelyezéséhez.
• Személyesen aláírt és keltezett, tájékozott beleegyező dokumentum bizonyítéka, amely azt jelzi, hogy az alany (vagy jogi képviselője) tájékoztatást kapott a vizsgálat valamennyi vonatkozó vonatkozásáról.
• Azok az alanyok, akik hajlandóak és képesek megfelelni a tervezett látogatásoknak, laboratóriumi vizsgálatoknak és egyéb tanulmányi eljárásoknak.
• A férfi alanyok beleegyeznek abba, hogy ők [vagy női partnerük] elfogadható fogamzásgátló rendszert alkalmaznak a vizsgálat teljes időtartama alatt. Az alany (vagy női partner) elfogadható fogamzásgátlása műtéti sterilizálás alatt áll; vagy hajlandó óvszert, valamint fogamzásgátló habot vagy zselét használni (minden női partnerrel, akit nem műtétileg sterilizáltak).
• Az alany képes és hajlandó betartani a protokoll követelményeit a vizsgálat során, beleértve az éhezést és az alkohol-, nikotin- és koffeinfogyasztástól való tartózkodást a bejelentkezést megelőző 48 órától az egységből való elbocsátásig.
• Az endotoxin reggelén, az 1. vizsgálati napon, az adagolás előtt, az alanynak normális, stabil kiindulási testhőmérsékletnek kell lennie, amelyet három egymást követő szájhőmérséklet átlagaként határoznak meg (ismételten, körülbelül 10-15 másodpercenként) 97,0 F (F) között. 36,1°C) és 98,8°F (37,1°C), és nem különböznek >0,4°F (>0,2°C).
• Az alany nagy valószínűséggel megfelel a vizsgálatnak és befejezi a vizsgálatot.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag jelentős fogászati ​​(tályog jelenléte), hematológiai, vese-, endokrin-, tüdő-, gasztrointesztinális, szív- és érrendszeri, máj-, pszichiátriai, neurológiai vagy allergiás betegségek bizonyítéka vagy története.
• Pozitív vizelet-kábítószer-teszt kannabinoidokra, amfetaminokra, barbiturátokra, kokainra, opiátokra, benzodiazepinekre, fenciklidinre és/vagy metadon- és alkoholtesztre (légvizsgáló) a szűréskor vagy az -1. napon.
• Dohány- vagy nikotintartalmú termékek szokásos használatának előzményei vagy bizonyítékai a szűrést követő 3 hónapon belül.
• Pozitív szérum terhességi teszt (csak nőknél) a szűréskor vagy pozitív vizelet terhességi teszt a bejelentkezéskor.
• Azok az alanyok, akik korábban endotoxint (LPS) kaptak az elmúlt 6 hónapban, vagy akiknél bármikor ismert volt az endotoxinnal szembeni túlérzékenység.
• Azok az alanyok, akiknél megfázás/influenza tünetei (pl. orrfolyás, köhögés és/vagy láz) jelentkeztek, vagy az endotoxin-fertőzést megelőző 30 napon belül bármilyen antibiotikumos kezelésben részesültek, vagy akiken sebészeti beavatkozáson estek át 60 napon belül
• Bármilyen típusú visszatérő vagy krónikus fertőzés, például tuberkulózis, arcüreggyulladás, húgyúti fertőzés, légúti vagy fogászati ​​(tályog) fertőzés, stb. Szintén nem tartoznak ide azok az alanyok, akik visszatérő szájüregi vagy genitális herpeszben, visszatérő herpes zosterben szenvednek, vagy bármely olyan fertőzésben szenvednek, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a vizsgálatban való részvétel miatt fennáll a súlyosbodás lehetősége.
• Az anamnézisben előforduló ájulás vagy szédülés tünetei a vérvétellel kapcsolatban
• Heti 7 italt meghaladó rendszeres alkoholfogyasztás nőknél vagy heti 14 ital férfiaknál (1 ital = 5 uncia (150 ml) bor vagy 12 uncia (360 ml) sör vagy 1,5 uncia (45 ml) tömény ital ) a szűrést követő 6 hónapon belül, vagy a kábítószer-használat kórtörténetében a vizsgálati gyógyszer beadását megelőző 12 hónapon belül, amelyet a Vizsgáló visszaélésszerűnek ítél.
• Kezelés vizsgálati gyógyszerrel a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül (vagy a helyi igények szerint) vagy 5 felezési időn belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb. Akkor is, ha immunszuppresszív gyógyszert kapott vagy védőoltást kapott az 1. napot követő 3 hónapon belül
• Szűrés fekvő helyzetben >140 vagy <100 Hgmm (szisztolés), vagy >90 vagy <60 Hgmm (diasztolés); legalább 5 perc pihenő után. Ha a vérnyomás >140 vagy <100 Hgmm (szisztolés), vagy >90 vagy <60 Hgmm (diasztolés), a vérnyomást még kétszer meg kell ismételni, és a három szisztolés és a három diasztolés vérnyomás mediánját. alapján kell meghatározni a tantárgy alkalmasságát. Ha a medián értékek bármelyike ​​kívül esik a fenti kritériumokon, az alany kizárásra kerül.
• Nyugalmi pulzusszám (HR) szűréskor vagy bejelentkezéskor a -1. napon <50 bpm (percenkénti szívverés), miután legalább 10 percnyi szünetet kellett tartani akár az életjelek, akár az EKG alapján. Ha a pulzusszám <50 bpm, akkor a HR-t még kétszer meg kell ismételni, és a három HR érték mediánját kell felhasználni az alany alkalmasságának meghatározásához. Ha a medián érték <50 bpm, az alany kizárásra kerül.
• 12 elvezetéses EKG, amely HR < 50 bpm, QTc > 450 vagy QRS intervallum > 120 msec a bejelentkezési szűréskor. Ha a pulzusszám vagy a QTc meghaladja a 450 msec-et, vagy a QRS meghaladja a 120 msec-et, az EKG-t még kétszer meg kell ismételni, és a három QTc-érték mediánját kell használni az alany alkalmasságának megállapításához. Ha e paraméterek bármelyikének mediánértéke a megadott határon kívül esik, a tárgy kizárásra kerül.
• Vényköteles vagy vény nélkül kapható gyógyszerek és étrend-kiegészítők használata, különösen azok, amelyek gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek (pl. halolaj, kurkuma stb.) 7 napon vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) az endotoxin beadása előtt. Az olyan vény nélkül kapható gyógyszerek korlátozott használata, amelyekről úgy gondolják, hogy nem befolyásolják az alany biztonságát vagy a vizsgálat általános eredményeit, eseti alapon engedélyezhető. Bármilyen szteroid vagy nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) alkalmazása az egyes időszakok megkezdését követő 7 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) kifejezetten tilos a vizsgálat PD végpontjaira gyakorolt ​​esetleges zavaró hatások miatt.
• Gyakori fejfájás (havonta több mint 2) vagy migrén vagy fejfájás a kávéból, teából, csokoládéból vagy más koffeinnel rokon anyagokból származó koffein hiánya miatt
• Napi 3 csészét meghaladó koffeinfogyasztás
• Körülbelül 1 pint (500 ml) vagy nagyobb véradás (a plazmaadás kivételével) az adagolást megelőző 56 napon belül.

• A nem fogamzóképes nőknek:

  1. Sebészetileg steril (mindkettő petefészket és/vagy méhet legalább 12 hónappal az adagolás előtt eltávolítani).
  2. Természetesen posztmenopauzális (a menstruáció spontán leállása) legalább 24 egymást követő hónapig az -1. napon történő adagolás előtt, és a szűréskor ≥ 40 mIU/ml FSH-szinttel.
  3. A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor, és negatív vizelet terhességi teszttel kell rendelkezniük a bejelentkezéskor, és bele kell egyezniük, hogy elkerüljék a terhességet a vizsgálat során. A terhességet a szűréskor, a bejelentkezéskor és bármikor, ha azt a PI vagy a megbízott szükségesnek ítéli, tesztelik. A vizsgálat során a fogamzóképes korú nőknek egyidejűleg két elfogadható fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. Az orvosilag elfogadható fogamzásgátlók közé tartoznak a következők: (1) dokumentált sebészeti sterilizálás (például méheltávolítás), (2) spermiciddel együtt használt gát módszerek (például óvszer vagy rekeszizom), vagy spermiciddel óvszer használata és (3) hormonális fogamzásgátlás (kombinált orális fogamzásgátlók, transzdermális tapasz, injekciók, beültethető szerek vagy hüvelygyűrű) vagy (4) intrauterin eszköz (IUD) vagy méhen belüli rendszer (IUS). Ebben a tanulmányban az absztinencia nem elfogadható fogamzásgátlási forma.
• Nem hajlandó vagy nem tudja betartani a jelen jegyzőkönyvben leírt életmód-irányelveket.
• Egyéb súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi rendellenesség, amely növelheti a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati termék beadásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését, és a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná teheti a vizsgálati alanyt a felvételre. ebbe a tanulmányba.
• Azok az alanyok, akik a vizsgálati helyszín személyzetének tagjai, akik közvetlenül részt vesznek a vizsgálat lefolytatásában, és családtagjaik, valamint a vizsgálat lefolytatásában közvetlenül részt vevő helyszíni alkalmazottak, akiket egyébként a vizsgáló felügyel.
• Az alanynak klinikailag szignifikáns kóros fehérvérsejtszáma (WBC) van, a vizeletvizsgálat mikroszkópos vizsgálata alapján klinikailag jelentős fehérvérsejtszám különbözik vagy jelen van.
• Az alany a bejelentkezést követő 72 órán belül napozást vagy bármilyen fizikai gyakorlatot, sportolást vagy a normál gyaloglástól eltérő erőfeszítést végzett
• Az alanynak magas a hőmérséklete, fogászati/egyéb tályogok, hidegrázás, rossz közérzet, köhögés, megfázás és/vagy fejfájás van, amelyek okkult fertőzésre utalnak (vírusos, bakteriális stb.).
• Az alany több mint 250 ml vért adott az 1. napot követő 30 napon belül, vagy több mint 500 ml vért adott az 1. napot követő 56. napon belül
• Az alany ismert allergiás/érzékeny laktózra és/vagy polietilénglikolra (az LPS injekció segédanyagaira).
• Terhes vagy szoptató nők.