Zależne od dawki skutki zapalne dożylnej endotoksyny u ludzi

Kryteria przyjęcia:

• Zdrowi mężczyźni i kobiety w wieku od 18 do 40 lat włącznie, w momencie wyrażenia świadomej zgody. Zdrowy oznacza brak istotnych klinicznie nieprawidłowości stwierdzonych na podstawie szczegółowego wywiadu lekarskiego, pełnego badania fizykalnego, w tym pomiaru ciśnienia krwi i częstości tętna, 12-odprowadzeniowego EKG lub klinicznych testów laboratoryjnych.
• Zgoda kobiet z potencjałem rozrodczym na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji i zgoda na dalsze stosowanie tej metody w czasie trwania badania. Kobiety muszą również wyrazić zgodę na stosowanie DWÓCH niezawodnych metod antykoncepcji po otrzymaniu badanego leku; jeśli są aktywne seksualnie, co może obejmować: prezerwatywy, żel plemnikobójczy, diafragmę, hormonalną lub niehormonalną wkładkę wewnątrzmaciczną, sterylizację chirurgiczną, doustną pigułkę antykoncepcyjną (OCP) i zastrzyki z progesteronu depot.
• Wskaźnik masy ciała (BMI) 18-32 kg/m2 i całkowita masa ciała >50 kg (110 funtów), ale <95 kg.
• Podmiot ma ewidentnie odpowiednie żyły do ​​wprowadzenia cewnika dożylnego.
• Dowód własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że uczestnik (lub jego przedstawiciel prawny) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
• Osoby, które chcą i są w stanie podporządkować się zaplanowanym wizytom, badaniom laboratoryjnym i innym procedurom badawczym.
• Mężczyźni zgadzają się, że oni [lub ich partnerki] będą stosować akceptowalny schemat antykoncepcji przez cały czas trwania badania. Akceptowalna antykoncepcja dla pacjentki (lub partnerki) to sterylizacja chirurgiczna; lub chętne do użycia prezerwatyw oraz pianki lub żelu antykoncepcyjnego (ze wszystkimi partnerkami, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie).
• Badany ma zdolność i chęć przestrzegania wymagań protokołu w trakcie badania, w tym przestrzegania postu i powstrzymania się od spożycia alkoholu, nikotyny i kofeiny od 48h przed przyjęciem do wypisu z oddziału.
• Rankiem w dniu podania endotoksyny, w dniu badania 1, przed podaniem dawki, osobnik musi mieć normalną, stabilną wyjściową temperaturę ciała określoną jako średnia z trzech kolejnych temperatur w jamie ustnej (odnotowywanych wielokrotnie, w przybliżeniu co 10-15 sekund) między 97,0 stopni F ( 36,1°C) i 98,8°F (37,1°C) i nie różnią się o >0,4°F (>0,2°C).
• Podmiot ma duże prawdopodobieństwo przestrzegania i ukończenia badania.

Kryteria wyłączenia:

• Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób zębów (obecność ropnia), hematologicznych, nerek, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątrobowych, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych.
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu na obecność kannabinoidów, amfetamin, barbituranów, kokainy, opiatów, benzodiazepin, fencyklidyny i/lub metadonu i alkoholu (alkomat) podczas badania przesiewowego lub dnia -1.
• Historia lub dowody nawykowego używania wyrobów tytoniowych lub zawierających nikotynę w ciągu 3 miesięcy od badania przesiewowego.
• Pozytywny test ciążowy z surowicy (tylko kobiety) podczas badania przesiewowego lub pozytywny test ciążowy z moczu podczas odprawy.
• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej endotoksynę (LPS) w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub znaną nadwrażliwość na endotoksynę w jakimkolwiek momencie.
• Osoby, u których wystąpiły objawy przeziębienia/grypy (tj. katar, kaszel i/lub gorączka) lub które otrzymały jakąkolwiek antybiotykoterapię w ciągu 30 dni lub przeszły zabieg chirurgiczny w ciągu 60 dni przed prowokacją endotoksyną
• Historia nawracających lub przewlekłych infekcji dowolnego typu, takich jak gruźlica, zapalenie zatok, infekcja dróg moczowych, dróg oddechowych lub infekcja zębów (ropień) itp. Wykluczeni są również pacjenci z nawracającą opryszczką jamy ustnej lub narządów płciowych, nawracającym półpaścem lub jakąkolwiek infekcją uznaną przez badacza za potencjalnie zaostrzającą się w wyniku udziału w badaniu.
• Historia omdleń lub objawów zawrotów głowy związanych z pobieraniem krwi
• Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczająca 7 drinków/tydzień dla kobiet lub 14 drinków/tydzień dla mężczyzn (1 drink = 5 uncji (150 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1,5 uncji (45 ml) mocnego alkoholu ) w ciągu 6 miesięcy od Badania przesiewowego lub historii używania narkotyków w ciągu 12 miesięcy przed podaniem badanego leku, co Badacz uważa za nadużycie.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, poprzedzających pierwszą dawkę badanego leku. Również, jeśli otrzymał lek immunosupresyjny lub otrzymał szczepienie w ciągu 3 miesięcy od dnia 1
• Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej >140 lub <100 mm Hg (skurczowe) lub >90 lub <60 mmHg (rozkurczowe); po co najmniej 5 minutach odpoczynku. Jeśli BP wynosi >140 lub <100 mm Hg (skurczowe) lub >90 lub <60 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a medianę trzech skurczowych i medianę trzech rozkurczowych wartości BP należy wykorzystać do określenia kwalifikowalności podmiotu. Jeśli którakolwiek z wartości mediany jest poza powyższymi kryteriami, podmiot jest wykluczany.
• Tętno spoczynkowe (HR) podczas badania przesiewowego lub rejestracji w dniu -1 <50 uderzeń na minutę (uderzeń na minutę) po co najmniej 10 minutach odpoczynku od parametrów życiowych lub EKG. Jeśli HR wynosi <50 uderzeń na minutę, HR należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a do określenia kwalifikacji pacjenta należy użyć mediany trzech wartości HR. Jeśli mediana wynosi <50 uderzeń na minutę, podmiot jest wykluczony.
• 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące HR < 50 uderzeń na minutę, QTc > 450 lub odstęp QRS > 120 ms podczas badania kontrolnego. Jeśli częstość akcji serca lub odstęp QTc przekracza 450 ms lub zespół QRS przekracza 120 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a do określenia kwalifikacji pacjenta należy użyć mediany trzech wartości QTc. Jeśli mediana wartości któregokolwiek z tych parametrów wykracza poza określony limit, podmiot zostaje wykluczony.
• Stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety, zwłaszcza o działaniu przeciwzapalnym (np. olej rybny, kurkuma itp.) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed otrzymaniem endotoksyny. Ograniczone stosowanie leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach. Stosowanie jakiegokolwiek steroidowego lub niesteroidowego leku przeciwzapalnego (NLPZ) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) od przyjęcia każdego okresu jest wyraźnie zabronione ze względu na potencjalne zakłócające wpływ na punkty końcowe badania PD
• Historia częstych bólów głowy (> 2 na miesiąc) lub migreny lub bóle głowy spowodowane brakiem kofeiny w kawie, herbacie, czekoladzie lub innych substancjach pochodnych kofeiny
• Spożycie kofeiny powyżej 3 filiżanek dziennie
• Oddawanie krwi (z wyłączeniem oddawania osocza) w ilości około 1 pinty (500 ml) lub większej w ciągu 56 dni przed dawkowaniem.

• Kobiety, które nie mogą zajść w ciążę, muszą:

  1. Sterylne chirurgicznie (usunięcie obu jajników i/lub macicy co najmniej 12 miesięcy przed podaniem).
  2. Naturalnie po menopauzie (spontaniczne ustanie miesiączki) przez co najmniej 24 kolejne miesiące przed podaniem dawki w dniu -1 oraz z poziomem FSH w badaniu przesiewowym ≥ 40 mIU/ml.
  3. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego i ujemną ciążę w moczu podczas odprawy oraz muszą wyrazić zgodę na unikanie ciąży podczas badania. Ciąża jest testowana podczas badania przesiewowego, podczas odprawy oraz w dowolnym momencie, jeśli PI lub osoba wyznaczona uzna to za konieczne. Podczas badania kobiety w wieku rozrodczym muszą jednocześnie stosować dwie dopuszczalne metody antykoncepcji. Do medycznie dopuszczalnych środków antykoncepcyjnych należą: (1) udokumentowana sterylizacja chirurgiczna (taka jak histerektomia), (2) metody barierowe (takie jak prezerwatywa lub diafragma) stosowane ze środkiem plemnikobójczym lub stosowanie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym i (3) hormonalne antykoncepcja (złożone doustne środki antykoncepcyjne, plastry przezskórne, wstrzyknięcia, implanty lub krążek dopochwowy) lub (4) wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub system wewnątrzmaciczny (IUS). Abstynencja nie jest akceptowalną formą antykoncepcji w tym badaniu.
• Brak chęci lub niezdolność do przestrzegania Wytycznych dotyczących stylu życia opisanych w niniejszym protokole.
• Inny ciężki ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania i, w ocenie badacza, czynią uczestnika nieodpowiednim do włączenia w to badanie.
• Osoby będące członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowane w prowadzenie badania oraz członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez Badacza bezpośrednio zaangażowani w prowadzenie badania.
• Pacjent ma klinicznie istotną nieprawidłową liczbę białych krwinek (WBC), różnicowanie lub obecność klinicznie istotnych białych krwinek w badaniu mikroskopowym analizy moczu.
• Uczestnik opalał się lub uprawiał jakiekolwiek ćwiczenia fizyczne, sporty lub wysiłek inny niż zwykłe chodzenie w ciągu 72 godzin od zameldowania
• Osobnik ma podwyższoną temperaturę, obecność ropnia zębowego/innego, dreszcze, złe samopoczucie, kaszel, przeziębienie i/lub ból głowy, które sugerują okultystyczną infekcję (wirusową, bakteryjną itp.).
• Pacjent oddał ponad 250 ml krwi w ciągu 30 dni od dnia 1. lub oddał ponad 500 ml krwi w ciągu 56 dni od dnia 1.
• Osobnik ma znaną alergię/wrażliwość na laktozę i/lub glikol polietylenowy (substancje pomocnicze we wstrzyknięciu LPS).
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.