Efectos inflamatorios relacionados con la dosis de la endotoxina intravenosa en humanos

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres sanos entre las edades de 18 a 40 años, inclusive, al momento del Consentimiento Informado. Saludable se define como la ausencia de anomalías clínicamente relevantes identificadas mediante una historia clínica detallada, un examen físico completo, incluida la medición de la presión arterial y la frecuencia del pulso, un ECG de 12 derivaciones o pruebas de laboratorio clínico.
• Acuerdo por parte de las mujeres con potencial reproductivo de usar un método anticonceptivo adecuado y acepta continuar usando este método durante la duración del estudio. Las mujeres también deben aceptar el uso de DOS métodos anticonceptivos fiables después de recibir el fármaco del estudio; si es sexualmente activa, que puede incluir: condones, gel espermicida, diafragma, dispositivo intrauterino hormonal o no hormonal, esterilización quirúrgica, una píldora anticonceptiva oral (OCP) e inyecciones de progesterona de depósito.
• Índice de masa corporal (IMC) de 18-32 kg/m2 y un peso corporal total >50 kg (110 lb), pero <95 kg.
• El sujeto tiene venas demostrablemente adecuadas para la inserción del catéter intravenoso.
• Evidencia de un documento de consentimiento informado firmado personalmente y fechado que indique que el sujeto (o un representante legal) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
• Sujetos que estén dispuestos y sean capaces de cumplir con las visitas programadas, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
• Los sujetos masculinos aceptan que ellos [o su(s) pareja(s) femenina(s)] usarán un régimen anticonceptivo aceptable durante la duración del estudio. La anticoncepción aceptable para un sujeto (o pareja femenina) está siendo esterilizada quirúrgicamente; o dispuesto a usar condones más espuma o jalea anticonceptiva (con todas las parejas femeninas que no estén esterilizadas quirúrgicamente).
• El sujeto tiene la capacidad y la voluntad de cumplir con los requisitos del protocolo durante el estudio, incluido el ayuno y la abstención del consumo de alcohol, nicotina y cafeína desde las 48 horas previas al registro hasta el alta de la unidad.
• En la mañana de la endotoxina, Día de estudio 1, antes de la dosificación, el sujeto debe tener una temperatura corporal de referencia estable normal definida como el promedio de tres temperaturas orales consecutivas (registradas, repetidamente, aproximadamente cada 10 a 15 segundos) entre 97.0 grados F ( 36,1 °C) y 98,8 grados F (37,1 °C) y no difieren en >0,4 grados F (>0,2 grados C).
• El sujeto tiene una alta probabilidad de cumplimiento y finalización del estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia o antecedentes de enfermedades dentales (presencia de abscesos), hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas.
• Una prueba de drogas en orina positiva para cannabinoides, anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, benzodiazepinas, fenciclidina y/o prueba de metadona y alcohol (analizador de alcohol) en la selección o en el día -1.
• Historial o evidencia de uso habitual de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
• Una prueba de embarazo en suero positiva (solo mujeres) en la selección o una prueba de embarazo en orina positiva en el check-in.
• Sujetos que hayan recibido previamente endotoxina (LPS) en los 6 meses anteriores o hipersensibilidad conocida a la endotoxina en cualquier momento.
• Sujetos que han experimentado síntomas de resfriado/gripe (es decir, secreción nasal, tos y/o fiebre) o que han recibido algún tratamiento con antibióticos en los 30 días o que se han sometido a un procedimiento quirúrgico en los 60 días anteriores a la exposición a la endotoxina
• Antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas de cualquier tipo como tuberculosis, sinusitis, infección del tracto urinario, infección del tracto respiratorio o dental (absceso), etc. También se excluyen los sujetos con herpes oral o genital recurrente, herpes zoster recurrente o cualquier infección que el investigador juzgue de otro modo que tenga el potencial de exacerbación por la participación en el estudio.
• Antecedentes de síncope o síntomas de aturdimiento asociados con extracciones de sangre
• Historial de consumo regular de alcohol superior a 7 tragos/semana para mujeres o 14 tragos/semana para hombres (1 trago = 5 onzas (150 ml) de vino o 12 onzas (360 ml) de cerveza o 1,5 onzas (45 ml) de licor fuerte ) dentro de los 6 meses posteriores a la selección o antecedentes de uso de drogas dentro de los 12 meses anteriores a la administración del fármaco del estudio, que el investigador considere abusivo.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de los 30 días (o según lo determinen los requisitos locales) o 5 semividas, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del medicamento del estudio. Además, si recibió un medicamento inmunosupresor o recibió una vacuna dentro de los 3 meses posteriores al día 1
• PA de detección en decúbito supino >140 o <100 mm Hg (sistólica), o >90 o <60 mmHg (diastólica); después de al menos 5 minutos de descanso. Si la PA es >140 o <100 mm Hg (sistólica), o >90 o <60 mm Hg (diastólica), la PA debe repetirse dos veces más y la mediana de los tres valores de PA sistólica y la mediana de los tres diastólicas debe utilizarse para determinar la elegibilidad del sujeto. Si cualquiera de los valores de la mediana está fuera de los criterios anteriores, se excluye al sujeto.
• Frecuencia cardíaca en reposo (FC) en la selección o el registro en el Día -1 <50 lpm (latidos por minuto) después de al menos 10 minutos de descanso de signos vitales o ECG. Si la frecuencia cardíaca es <50 lpm, la frecuencia cardíaca debe repetirse dos veces más y se debe usar la mediana de los tres valores de frecuencia cardíaca para determinar la elegibilidad del sujeto. Si el valor medio es <50 lpm, se excluye al sujeto.
• ECG de 12 derivaciones que demuestra FC < 50 lpm, QTc > 450 o un intervalo QRS > 120 milisegundos en la selección de registro. Si la frecuencia cardíaca o QTc supera los 450 ms, o QRS supera los 120 ms, el ECG debe repetirse dos veces más y debe utilizarse la mediana de los tres valores de QTc para determinar la elegibilidad del sujeto. Si el valor de la mediana de cualquiera de estos parámetros está fuera del límite especificado, se excluye al sujeto.
• Uso de medicamentos recetados o de venta libre y suplementos dietéticos, especialmente aquellos con propiedades antiinflamatorias (p. aceite de pescado, cúrcuma, etc.) dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de recibir la endotoxina. Se puede permitir el uso limitado de medicamentos sin receta que no se cree que afecten la seguridad del sujeto o los resultados generales del estudio según el caso. El uso de cualquier fármaco antiinflamatorio esteroideo o no esteroideo (AINE) dentro de los 7 días o 5 semividas (lo que sea más largo) de la admisión de cada período está específicamente prohibido debido a los posibles efectos de confusión en los criterios de valoración de DP del estudio.
• Antecedentes de dolores de cabeza frecuentes (>2 por mes) o migrañas o dolores de cabeza por ausencia de cafeína en el café, té, chocolate u otras sustancias relacionadas con la cafeína
• Consumo de cafeína superior a 3 tazas al día
• Donación de sangre (excluyendo donaciones de plasma) de aproximadamente 1 pinta (500 ml) o más dentro de los 56 días anteriores a la dosificación.

• Las mujeres que no están en edad fértil deben ser:

  1. Quirúrgicamente estéril (extirpación de ambos ovarios y/o útero al menos 12 meses antes de la dosificación).
  2. Naturalmente posmenopáusica (cese espontáneo de la menstruación) durante al menos 24 meses consecutivos antes de la dosificación en el Día -1 y con un nivel de FSH en la selección de ≥ 40 mIU/mL.
  3. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y un embarazo en orina negativo en el registro, y deben aceptar evitar el embarazo durante el estudio. El embarazo se prueba en la selección, durante el registro y en cualquier momento si el PI o la persona designada lo consideran necesario. Durante el estudio, las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables al mismo tiempo. Los anticonceptivos médicamente aceptables incluyen: (1) esterilización quirúrgica documentada (como una histerectomía), (2) métodos de barrera (como un condón o diafragma) usados ​​con un espermicida, o el uso de un condón con un espermicida y (3) métodos hormonales anticoncepción (anticonceptivos orales combinados, parche transdérmico, inyectables, implantables o anillo vaginal) o (4) un dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS). La abstinencia no es una forma aceptable de anticoncepción en este estudio.
• No querer o no poder cumplir con las Pautas de estilo de vida descritas en este protocolo.
• Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera apto para participar en este estudio.
• Sujetos que son miembros del personal del sitio de investigación directamente involucrados en la realización del estudio y sus familiares, miembros del personal del sitio supervisados ​​de otro modo por el Investigador directamente involucrado en la realización del estudio.
• El sujeto tiene un recuento anormal de glóbulos blancos (WBC) clínicamente significativo, diferencial o presencia de WBC clínicamente significativos en el examen microscópico del análisis de orina.
• El sujeto ha tomado el sol o ha realizado cualquier ejercicio físico, deporte o esfuerzo distinto al caminar normal dentro de las 72 horas posteriores al check-in
• El sujeto tiene temperatura elevada, presencia de abscesos dentales/otros, escalofríos, malestar general, tos, resfriado y/o dolor de cabeza que sugieren una infección oculta (viral, bacteriana, etc.).
• El sujeto ha donado más de 250 mL de sangre dentro de los 30 días del Día 1 o ha donado más de 500 mL de sangre dentro de los 56 días del Día 1
• El sujeto tiene una alergia/sensibilidad conocida a la lactosa y/o polietilenglicol (excipientes en la inyección de LPS).
• Hembras gestantes o lactantes.