Effetti infiammatori correlati alla dose dell'endotossina endovenosa negli esseri umani

Criterio di inclusione:

• Uomini e donne sani di età compresa tra 18 e 40 anni inclusi, al momento del consenso informato. Sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da una storia medica dettagliata, un esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca, ECG a 12 derivazioni o test clinici di laboratorio.
• Accordo da parte di soggetti di sesso femminile con potenziale riproduttivo di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato e accetta di continuare a utilizzare questo metodo per la durata dello studio. I soggetti di sesso femminile devono inoltre accettare l'uso di DUE metodi contraccettivi affidabili dopo aver ricevuto il farmaco oggetto dello studio; se sessualmente attivo, che può includere: preservativi, gel spermicida, diaframma, dispositivo intrauterino ormonale o non ormonale, sterilizzazione chirurgica, pillola contraccettiva orale (OCP) e iniezioni di progesterone deposito.
• Indice di massa corporea (BMI) di 18-32 kg/m2 e un peso corporeo totale >50 kg (110 lb), ma <95 kg.
• Il soggetto ha vene dimostrabilmente adeguate per l'inserimento del catetere IV.
• Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il soggetto (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
• Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.
• I soggetti di sesso maschile concordano che loro [o le loro partner di sesso femminile] utilizzeranno un regime contraccettivo accettabile per tutta la durata dello studio. La contraccezione accettabile per un soggetto (o partner femminile) viene sterilizzata chirurgicamente; o disposti a usare preservativi più schiuma contraccettiva o gelatina (con tutte le partner femminili che non sono sterilizzate chirurgicamente).
• Il soggetto ha la capacità e la volontà di rispettare i requisiti del protocollo durante lo studio, incluso il digiuno e l'astensione dal consumo di alcol, nicotina e caffeina dalle 48 ore precedenti il ​​check-in fino alla dimissione dall'unità.
• La mattina dell'endotossina, giorno di studio 1, prima della somministrazione, il soggetto deve avere una normale temperatura corporea basale stabile definita come la media di tre temperature orali consecutive (registrate, ripetutamente, circa ogni 10-15 secondi) tra 97,0 gradi F (97,0 gradi F ( 36,1°C) e 98,8°F (37,1°C) e non differiscono di >0,4°F (>0,2°C).
• Il soggetto ha un'alta probabilità di conformità e completamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• Evidenza o anamnesi di malattia clinicamente significativa dentale (presenza di ascesso), ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica.
• Un test antidroga sulle urine positivo per cannabinoidi, anfetamine, barbiturici, cocaina, oppiacei, benzodiazepine, fenciclidina e/o metadone e alcol (etilometro) allo screening o al giorno -1.
• Anamnesi o evidenza di uso abituale di prodotti contenenti tabacco o nicotina entro 3 mesi dallo screening.
• Un test di gravidanza su siero positivo (solo donne) allo Screening o un test di gravidanza su urina positivo al check-in.
• - Soggetti che hanno precedentemente ricevuto endotossina (LPS) nei 6 mesi precedenti o nota ipersensibilità all'endotossina in qualsiasi momento.
• Soggetti che hanno manifestato sintomi di raffreddore/influenza (ad es. naso che cola, tosse e/o febbre) o hanno ricevuto qualsiasi trattamento antibiotico entro 30 giorni o sono stati sottoposti a intervento chirurgico entro 60 giorni prima del test con endotossina
• Storia di infezioni ricorrenti o croniche di qualsiasi tipo come tubercolosi, sinusite, infezione del tratto urinario, del tratto respiratorio o infezione dentale (ascesso), ecc. Sono esclusi anche i soggetti con herpes orale o genitale ricorrente, herpes zoster ricorrente o qualsiasi altra infezione giudicata dallo sperimentatore potenzialmente potenzialmente esacerbante dalla partecipazione allo studio.
• Storia di sincope o sintomi di stordimento associati a prelievi di sangue
• Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per le donne o 14 drink/settimana per i maschi (1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici ) entro 6 mesi dallo Screening o storia di uso di droghe nei 12 mesi precedenti alla somministrazione del farmaco in studio, che lo Sperimentatore considera abusiva.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come stabilito dai requisiti locali) o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio. Inoltre, se ha ricevuto un farmaco immunosoppressore o ha ricevuto una vaccinazione entro 3 mesi dal giorno 1
• Screening supino PA >140 o <100 mmHg (sistolica), o >90 o <60 mmHg (diastolica); dopo almeno 5 minuti di riposo. Se la PA è >140 o <100 mm Hg (sistolica) o >90 o <60 mm Hg (diastolica), la PA deve essere ripetuta altre due volte e la mediana dei tre valori della PA sistolica e la mediana dei tre valori della PA diastolica dovrebbe essere utilizzato per determinare l'ammissibilità del soggetto. Se uno dei valori mediani è al di fuori dei criteri di cui sopra, il soggetto è escluso.
• Frequenza cardiaca a riposo (FC) allo screening o al check-in il giorno -1 <50 bpm (battiti al minuto) dopo almeno 10 minuti di riposo dai segni vitali o dagli ECG. Se la frequenza cardiaca è <50 bpm, la frequenza cardiaca dovrebbe essere ripetuta altre due volte e la mediana dei tre valori della frequenza cardiaca dovrebbe essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto. Se il valore mediano è <50 bpm, il soggetto è escluso.
• ECG a 12 derivazioni che dimostra FC <50 bpm, QTc >450 o un intervallo QRS >120 msec allo screening del check-in. Se la frequenza cardiaca o il QTc supera i 450 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte e la mediana dei tre valori del QTc deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto. Se il valore mediano di uno qualsiasi di questi parametri è al di fuori del limite specificato, il soggetto è escluso.
• Uso di farmaci con o senza prescrizione medica e integratori alimentari, in particolare quelli con proprietà antinfiammatorie (ad es. olio di pesce, curcuma, ecc.) entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima di ricevere l'endotossina. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene possano influire sulla sicurezza dei soggetti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso. L'uso di qualsiasi farmaco antinfiammatorio steroideo o non steroideo (FANS) entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia il più lungo) dall'ammissione di ciascun periodo è specificamente vietato a causa di potenziali effetti confondenti sugli endpoint PD dello studio
• Storia di frequenti mal di testa (> 2 al mese) o emicrania o mal di testa da assenza di caffeina da caffè, tè, cioccolato o altre sostanze correlate alla caffeina
• Consumo di caffeina superiore a 3 tazze al giorno
• Donazione di sangue (escluse le donazioni di plasma) di circa 1 pinta (500 ml) o più entro 56 giorni prima della somministrazione.

• Le donne in età non fertile devono essere:

  1. Chirurgicamente sterile (rimozione di entrambe le ovaie e/o dell'utero almeno 12 mesi prima della somministrazione).
  2. Naturalmente in postmenopausa (interruzione spontanea delle mestruazioni) per almeno 24 mesi consecutivi prima della somministrazione al giorno -1 e con un livello di FSH allo screening ≥ 40 mIU/mL.
  3. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e una gravidanza sulle urine negativa al momento del check-in e devono accettare di evitare la gravidanza durante lo studio. La gravidanza viene testata allo screening, durante il check-in e in qualsiasi momento se ritenuto necessario dal PI o designato. Durante lo studio, le donne in età fertile devono utilizzare contemporaneamente due metodi contraccettivi accettabili. I contraccettivi accettabili dal punto di vista medico includono: (1) sterilizzazione chirurgica documentata (come un'isterectomia), (2) metodi di barriera (come un preservativo o diaframma) usati con uno spermicida, o l'uso di un preservativo con uno spermicida e (3) ormonale contraccezione (contraccettivi orali combinati, cerotto transdermico, iniettabili, impiantabili o anello vaginale) o (4) un dispositivo intrauterino (IUD) o un sistema intrauterino (IUS). L'astinenza non è una forma accettabile di contraccezione in questo studio.
• Riluttante o incapace di rispettare le linee guida sullo stile di vita descritte in questo protocollo.
• Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il soggetto non idoneo per l'ingresso in questo studio.
• Soggetti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo Sperimentatore direttamente coinvolto nella conduzione dello studio.
• Il soggetto presenta una conta dei globuli bianchi (WBC) anormale clinicamente significativa, differenziale o presenza di WBC clinicamente significativi all'esame microscopico dell'analisi delle urine.
• Il soggetto ha preso il sole o ha svolto qualsiasi esercizio fisico, sport o sforzo diverso dalla normale deambulazione entro 72 ore dal check-in
• Il soggetto presenta temperatura elevata, presenza di ascesso dentale/altro, brividi, malessere, tosse, raffreddore e/o mal di testa che suggeriscono un'infezione occulta (virale, batterica, ecc.).
• Il soggetto ha donato più di 250 ml di sangue entro 30 giorni dal Giorno 1 o ha donato più di 500 ml di sangue entro 56 giorni dal Giorno 1
• Il soggetto ha una nota allergia/sensibilità al lattosio e/o al polietilenglicole (eccipienti nell'iniezione di LPS).
• Donne incinte o che allattano.