Dosisabhängige entzündliche Wirkungen von intravenösem Endotoxin beim Menschen

Einschlusskriterien:

• Gesunde Männer und Frauen im Alter zwischen 18 und 40 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. „Gesund“ ist definiert als das Fehlen klinisch relevanter Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Blutdruck- und Pulsfrequenzmessung, 12-Kanal-EKG oder klinische Labortests, festgestellt werden.
• Zustimmung weiblicher Probanden mit reproduktivem Potenzial, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, und erklärt sich damit einverstanden, diese Methode für die Dauer der Studie weiterhin anzuwenden. Weibliche Probanden müssen außerdem der Anwendung von ZWEI zuverlässigen Verhütungsmethoden nach Erhalt des Studienmedikaments zustimmen; wenn sexuell aktiv, dazu können gehören: Kondome, Spermizidgel, Diaphragma, hormonelles oder nicht-hormonelles Intrauterinpessar, chirurgische Sterilisation, eine orale Verhütungspille (OCP) und Depot-Progesteron-Injektionen.
• Body Mass Index (BMI) von 18-32 kg/m2 und ein Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb), aber <95 kg.
• Der Proband verfügt nachweislich über ausreichende Venen für die Einführung eines IV-Katheters.
• Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband (oder ein gesetzlicher Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
• Probanden, die bereit und in der Lage sind, die geplanten Besuche, Labortests und anderen Studienverfahren einzuhalten.
• Männliche Probanden stimmen zu, dass sie [oder ihre Partnerin(en)] während der gesamten Dauer der Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden werden. Eine akzeptable Empfängnisverhütung für ein Subjekt (oder eine Partnerin) ist die chirurgische Sterilisation; oder bereit, Kondome plus Verhütungsschaum oder -gelee zu verwenden (bei allen Partnerinnen, die nicht chirurgisch sterilisiert sind).
• Der Proband hat die Fähigkeit und Bereitschaft, die Protokollanforderungen während der Studie einzuhalten, einschließlich Fasten und Verzicht auf Alkohol-, Nikotin- und Koffeinkonsum ab 48 Stunden vor dem Check-in bis zur Entlassung aus der Einheit.
• Am Morgen der Endotoxinbehandlung, Studientag 1, muss der Proband vor der Dosierung eine normale, stabile Grundkörpertemperatur haben, die als Durchschnitt von drei aufeinanderfolgenden oralen Temperaturen (wiederholt aufgezeichnet, etwa alle 10–15 Sekunden) zwischen 97,0 Grad F ( 36,1°C) und 98,8 Grad F (37,1°C) und unterscheiden sich nicht um >0,4 Grad F (>0,2 Grad C).
• Der Proband hat eine hohe Wahrscheinlichkeit, die Studie einzuhalten und abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• Hinweise oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten zahnärztlichen (Vorhandensein eines Abszesses), hämatologischen, renalen, endokrinen, pulmonalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, hepatischen, psychiatrischen, neurologischen oder allergischen Erkrankung.
• Ein positiver Urin-Drogentest auf Cannabinoide, Amphetamine, Barbiturate, Kokain, Opiate, Benzodiazepine, Phencyclidin und/oder Methadon- und Alkoholtest (Alkoholtester) entweder am Screening oder am Tag -1.
• Anamnese oder Nachweis des gewohnheitsmäßigen Konsums tabak- oder nikotinhaltiger Produkte innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening.
• Ein positiver Serum-Schwangerschaftstest (nur für Frauen) beim Screening oder ein positiver Urin-Schwangerschaftstest beim Check-in.
• Probanden, die in den letzten 6 Monaten bereits Endotoxin (LPS) erhalten haben oder bei denen zu irgendeinem Zeitpunkt eine Überempfindlichkeit gegen Endotoxin bekannt ist.
• Probanden, bei denen Erkältungs-/Grippesymptome aufgetreten sind (d. h. laufende Nase, Husten und/oder Fieber) oder die innerhalb von 30 Tagen eine Antibiotikabehandlung erhalten haben oder sich innerhalb von 60 Tagen vor der Endotoxinbelastung einem chirurgischen Eingriff unterzogen haben
• Vorgeschichte von wiederkehrenden oder chronischen Infektionen jeglicher Art wie Tuberkulose, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Atemwegsinfektion oder Zahninfektion (Abszess) usw. Ebenfalls ausgeschlossen sind Probanden mit rezidivierendem oralen oder genitalen Herpes, rezidivierendem Herpes Zoster oder einer anderen Infektion, bei der der Prüfer auf andere Weise das Potenzial für eine Verschlimmerung durch die Teilnahme an der Studie einschätzt.
• Vorgeschichte von Synkopen oder Symptomen von Benommenheit im Zusammenhang mit Blutabnahmen
• Vorgeschichte eines regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 7 Getränken/Woche bei Frauen oder 14 Getränken/Woche bei Männern (1 Getränk = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) Schnaps ) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder Drogenkonsum in der Anamnese innerhalb von 12 Monaten vor der Verabreichung des Studienmedikaments, was der Prüfer als missbräuchlich erachtet.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen (oder entsprechend den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Auch wenn Sie innerhalb von 3 Monaten nach Tag 1 ein Immunsuppressivum erhalten oder eine Impfung erhalten haben
• Screening des Blutdrucks in Rückenlage >140 oder <100 mmHg (systolisch) oder >90 oder <60 mmHg (diastolisch); nach mindestens 5 Minuten Ruhe. Wenn der Blutdruck > 140 oder < 100 mm Hg (systolisch) oder > 90 oder < 60 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Median der drei systolischen und der Median der drei diastolischen Blutdruckwerte ermittelt werden sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen. Wenn einer der Medianwerte außerhalb der oben genannten Kriterien liegt, wird das Subjekt ausgeschlossen.
• Ruheherzfrequenz (HF) beim Screening oder Check-in am Tag -1 <50 Schläge pro Minute (Schläge pro Minute) nach mindestens 10 Minuten Ruhezeit anhand von Vitalfunktionen oder EKGs. Wenn die Herzfrequenz <50 Schläge pro Minute beträgt, sollte die Herzfrequenz noch zweimal wiederholt werden und der Median der drei Herzfrequenzwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen. Wenn der Medianwert <50 Schläge pro Minute beträgt, wird das Subjekt ausgeschlossen.
• 12-Kanal-EKG mit Herzfrequenz < 50 Schlägen pro Minute, QTc > 450 oder einem QRS-Intervall > 120 ms beim Check-in-Screening. Wenn die Herzfrequenz oder QTc 450 ms überschreitet oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Median der drei QTc-Werte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen. Wenn der Medianwert für einen dieser Parameter außerhalb des angegebenen Grenzwerts liegt, wird das Subjekt ausgeschlossen.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln, insbesondere solchen mit entzündungshemmenden Eigenschaften (z. B. Fischöl, Kurkuma usw.) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung von Endotoxin. Die eingeschränkte Verwendung nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit des Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall gestattet werden. Die Verwendung von steroidalen oder nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Aufnahme in jede Periode ist aufgrund möglicher verwirrender Auswirkungen auf die PD-Endpunkte der Studie ausdrücklich verboten
• Vorgeschichte häufiger Kopfschmerzen (>2 pro Monat) oder Migräne oder Kopfschmerzen aufgrund von Koffeinmangel in Kaffee, Tee, Schokolade oder anderen koffeinbezogenen Substanzen
• Koffeinkonsum von mehr als 3 Tassen pro Tag
• Blutspende (ausgenommen Plasmaspenden) von etwa 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 56 Tagen vor der Dosierung.

• Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen:

  1. Chirurgisch steril (Entfernung beider Eierstöcke und/oder der Gebärmutter mindestens 12 Monate vor der Dosierung).
  2. Natürlich postmenopausal (spontanes Aufhören der Menstruation) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate vor der Dosierung am Tag -1 und mit einem FSH-Wert beim Screening von ≥ 40 mIU/ml.
  3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serumschwangerschaftstest und beim Check-in einen negativen Urinschwangerschaftstest vorweisen und müssen zustimmen, eine Schwangerschaft während der Studie zu vermeiden. Die Schwangerschaft wird beim Screening, beim Check-in und zu jedem beliebigen Zeitpunkt getestet, wenn der PI oder sein Beauftragter dies für notwendig erachtet. Während der Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter gleichzeitig zwei akzeptable Verhütungsmethoden anwenden. Zu den medizinisch akzeptablen Verhütungsmitteln gehören: (1) dokumentierte chirurgische Sterilisation (z. B. eine Hysterektomie), (2) Barrieremethoden (z. B. ein Kondom oder Diaphragma) mit einem Spermizid oder die Verwendung eines Kondoms mit einem Spermizid und (3) hormonellen Mitteln Empfängnisverhütung (kombinierte orale Kontrazeptiva, transdermales Pflaster, Injektionspräparate, Implantate oder Vaginalring) oder (4) ein Intrauterinpessar (IUP) oder ein Intrauterinsystem (IUS). Abstinenz ist in dieser Studie keine akzeptable Form der Empfängnisverhütung.
• Nicht bereit oder nicht in der Lage, die in diesem Protokoll beschriebenen Lebensstilrichtlinien einzuhalten.
• Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und nach Einschätzung des Prüfarztes dazu führen würden, dass der Proband nicht für die Teilnahme geeignet ist in diese Studie ein.
• Probanden, bei denen es sich um direkt an der Durchführung der Studie beteiligte Mitarbeiter des Untersuchungsstandorts und deren Familienangehörige sowie Mitarbeiter des Standorts handelt, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden und direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
• Der Proband weist bei der mikroskopischen Untersuchung der Urinanalyse eine klinisch signifikante abnormale Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) oder eine Differenzierung oder das Vorhandensein klinisch signifikanter Leukozyten auf.
• Der Proband hat innerhalb von 72 Stunden nach dem Check-in ein Sonnenbad genommen oder sich körperlich betätigt, Sport getrieben oder andere Anstrengungen als normales Gehen unternommen
• Die Person hat eine erhöhte Temperatur, das Vorhandensein eines Zahn-/anderen Abszesses, Schüttelfrost, Unwohlsein, Husten, Erkältung und/oder Kopfschmerzen, die auf eine okkulte Infektion (viral, bakteriell usw.) hinweisen.
• Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach Tag 1 mehr als 250 ml Blut gespendet oder innerhalb von 56 Tagen nach Tag 1 mehr als 500 ml Blut gespendet
• Der Proband hat eine bekannte Allergie/Überempfindlichkeit gegen Laktose und/oder Polyethylenglykol (Hilfsstoffe in der LPS-Injektion).
• Schwangere oder stillende Frauen.