Effets inflammatoires liés à la dose de l'endotoxine intraveineuse chez l'homme

Critère d'intégration:

• Hommes et femmes en bonne santé âgés de 18 à 40 ans, inclus, au moment du consentement éclairé. Sain est défini comme aucune anomalie cliniquement pertinente identifiée par des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, y compris la mesure de la pression artérielle et du pouls, un ECG à 12 dérivations ou des tests de laboratoire clinique.
• Accord des sujets féminins en âge de procréer à utiliser une méthode de contraception adéquate et accepte de continuer à utiliser cette méthode pendant toute la durée de l'étude. Les sujets féminins doivent également accepter l'utilisation de DEUX méthodes de contraception fiables après avoir reçu le médicament à l'étude ; si sexuellement actif, ce qui peut inclure : préservatifs, gel spermicide, diaphragme, dispositif intra-utérin hormonal ou non hormonal, stérilisation chirurgicale, pilule contraceptive orale (OCP) et injections de progestérone retard.
• Indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 32 kg/m2 et poids corporel total > 50 kg (110 lb), mais < 95 kg.
• Le sujet a des veines manifestement adéquates pour l'insertion d'un cathéter IV.
• Preuve d'un document de consentement éclairé personnellement signé et daté indiquant que le sujet (ou un représentant légal) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
• Sujets qui sont disposés et capables de se conformer aux visites prévues, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.
• Les sujets masculins conviennent qu'ils [ou leur(s) partenaire(s) féminine(s)] utiliseront un régime contraceptif acceptable pendant toute la durée de l'étude. Une contraception acceptable pour un sujet (ou une partenaire féminine) est stérilisée chirurgicalement ; ou disposé à utiliser des préservatifs plus de la mousse ou de la gelée contraceptive (avec toutes les partenaires féminines qui ne sont pas stérilisées chirurgicalement).
• Le sujet a la capacité et la volonté de se conformer aux exigences du protocole pendant l'étude, y compris le jeûne et l'abstention de consommation d'alcool, de nicotine et de caféine à partir de 48h avant l'enregistrement jusqu'à la sortie de l'unité.
• Le matin de l'endotoxine, le jour de l'étude 1, avant l'administration, le sujet doit avoir une température corporelle de base normale et stable définie comme la moyenne de trois températures orales consécutives (enregistrées, à plusieurs reprises, environ toutes les 10 à 15 secondes) entre 97,0 degrés F ( 36,1°C) et 98,8 degrés F (37,1°C) et ne diffèrent pas de >0,4 degrés F (>0,2 degrés C).
• Le sujet a une forte probabilité de conformité et d'achèvement de l'étude.

Critère d'exclusion:

• Preuve ou antécédent de maladie dentaire (présence d'abcès), hématologique, rénale, endocrinienne, pulmonaire, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hépatique, psychiatrique, neurologique ou allergique cliniquement significative.
• Un test urinaire de dépistage positif des cannabinoïdes, des amphétamines, des barbituriques, de la cocaïne, des opiacés, des benzodiazépines, de la phencyclidine et/ou de la méthadone et de l'alcool (alcootest) lors du dépistage ou du jour -1.
• Antécédents ou preuve d'utilisation habituelle de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Un test de grossesse sérique positif (femmes uniquement) lors du dépistage ou un test de grossesse urinaire positif lors de l'enregistrement.
• - Sujets ayant déjà reçu de l'endotoxine (LPS) au cours des 6 mois précédents ou hypersensibilité connue à l'endotoxine à tout moment.
• Sujets qui ont présenté des symptômes de rhume/grippe (c.
• Antécédents d'infections récurrentes ou chroniques de tout type telles que tuberculose, sinusite, infection des voies urinaires, des voies respiratoires ou dentaire (abcès), etc. Sont également exclus les sujets atteints d'herpès oral ou génital récurrent, de zona récurrent ou de toute autre infection jugée par l'investigateur comme pouvant s'aggraver en participant à l'étude.
• Antécédents de syncope ou symptômes d'étourdissements associés à des prises de sang
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dépassant 7 verres/semaine pour les femmes ou 14 verres/semaine pour les hommes (1 verre = 5 onces (150 ml) de vin ou 12 onces (360 ml) de bière ou 1,5 onces (45 ml) d'alcool fort ) dans les 6 mois suivant le dépistage ou antécédents de consommation de drogue dans les 12 mois précédant l'administration du médicament à l'étude, que l'investigateur considère comme abusif.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 30 jours (ou tel que déterminé par les exigences locales) ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux, précédant la première dose du médicament à l'étude. De plus, si vous avez reçu un médicament immunosuppresseur ou si vous avez reçu un vaccin dans les 3 mois suivant le jour 1
• Dépistage en décubitus dorsal > 140 ou < 100 mm Hg (systolique), ou > 90 ou < 60 mm Hg (diastolique) ; après au moins 5 minutes de repos. Si la TA est > 140 ou < 100 mm Hg (systolique) ou > 90 ou < 60 mm Hg (diastolique), la TA doit être répétée deux fois de plus et la médiane des trois valeurs systoliques et la médiane des trois valeurs de TA diastolique doit être utilisé pour déterminer l'éligibilité du sujet. Si l'une des valeurs médianes est en dehors des critères ci-dessus, le sujet est exclu.
• Fréquence cardiaque au repos (FC) lors du dépistage ou de l'enregistrement le jour -1 <50 bpm (battements par minute) après au moins 10 minutes de repos à partir des signes vitaux ou des ECG. Si la fréquence cardiaque est <50 bpm, la fréquence cardiaque doit être répétée deux fois de plus et la médiane des trois valeurs de fréquence cardiaque doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet. Si la valeur médiane est <50 bpm, le sujet est exclu.
• ECG à 12 dérivations démontrant une FC < 50 bpm, un QTc > 450 ou un intervalle QRS > 120 msec lors de la vérification de l'enregistrement. Si la fréquence cardiaque ou QTc dépasse 450 msec, ou QRS dépasse 120 msec, l'ECG doit être répété deux fois de plus et la médiane des trois valeurs QTc doit être utilisée pour déterminer l'éligibilité du sujet. Si la valeur médiane de l'un de ces paramètres est en dehors de la limite spécifiée, le sujet est exclu.
• Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre et de compléments alimentaires, en particulier ceux ayant des propriétés anti-inflammatoires (par ex. huile de poisson, curcuma, etc.) dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant de recevoir l'endotoxine. L'utilisation limitée de médicaments sans ordonnance qui ne sont pas censés affecter la sécurité des sujets ou les résultats globaux de l'étude peut être autorisée au cas par cas. L'utilisation de tout médicament anti-inflammatoire stéroïdien ou non stéroïdien (AINS) dans les 7 jours ou 5 demi-vies (la plus longue des deux) suivant l'admission de chaque période est spécifiquement interdite en raison des effets de confusion potentiels sur les critères d'évaluation de la MP de l'étude
• Antécédents de maux de tête fréquents (> 2 par mois) ou de migraines ou de maux de tête dus à une absence de caféine dans le café, le thé, le chocolat ou d'autres substances liées à la caféine
• Consommation de caféine supérieure à 3 tasses par jour
• Don de sang (à l'exclusion des dons de plasma) d'environ 1 pinte (500 ml) ou plus dans les 56 jours précédant l'administration.

• Les femmes en âge de procréer doivent être :

  1. Chirurgicalement stérile (ablation des ovaires et/ou de l'utérus au moins 12 mois avant l'administration).
  2. Naturellement ménopausée (arrêt spontané des règles) pendant au moins 24 mois consécutifs avant l'administration du jour -1 et avec un taux de FSH au moment du dépistage ≥ 40 mUI/mL.
  3. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors du dépistage et une grossesse urinaire négative lors de l'enregistrement, et doivent accepter d'éviter une grossesse pendant l'étude. La grossesse est testée lors du dépistage, lors de l'enregistrement et à tout moment si cela est jugé nécessaire par le PI ou la personne désignée. Au cours de l'étude, les femmes en âge de procréer doivent utiliser deux méthodes de contraception acceptables en même temps. Les contraceptifs médicalement acceptables comprennent : (1) la stérilisation chirurgicale documentée (telle qu'une hystérectomie), (2) les méthodes de barrière (telles qu'un préservatif ou un diaphragme) utilisées avec un spermicide, ou l'utilisation d'un préservatif avec un spermicide et (3) des méthodes hormonales. contraception (contraceptifs oraux combinés, patch transdermique, injectables, implantables ou anneau vaginal) ou (4) un dispositif intra-utérin (DIU) ou un système intra-utérin (SIU). L'abstinence n'est pas une forme de contraception acceptable dans cette étude.
• Refus ou incapacité de se conformer aux directives de style de vie décrites dans ce protocole.
• Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du produit expérimental ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le sujet inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
• Les sujets qui sont des membres du personnel du site expérimental directement impliqués dans la conduite de l'étude et les membres de leur famille, les membres du personnel du site autrement supervisés par l'investigateur directement impliqués dans la conduite de l'étude.
• Le sujet présente un nombre anormal de globules blancs (WBC) cliniquement significatif, un différentiel ou la présence de globules blancs cliniquement significatifs lors de l'examen microscopique de l'analyse d'urine.
• Le sujet s'est livré à un bain de soleil ou à tout exercice physique, sport ou effort autre que la marche normale dans les 72h suivant l'enregistrement
• Le sujet a une température élevée, la présence d'abcès dentaires/autres, des frissons, des malaises, une toux, un rhume et/ou des maux de tête qui suggèrent une infection occulte (virale, bactérienne, etc.).
• Le sujet a donné plus de 250 ml de sang dans les 30 jours suivant le jour 1 ou a donné plus de 500 ml de sang dans les 56 jours suivant le jour 1
• Le sujet a une allergie/sensibilité connue au lactose et/ou au polyéthylène glycol (excipients dans l'injection de LPS).
• Femelles gestantes ou allaitantes.