Durvalumab (MEDI4736) 加总新辅助治疗 (TNT) 治疗局部晚期直肠癌 (DUREC)

纳入标准：

- 1) 在执行任何与协议相关的程序（包括筛选评估）之前从患者处获得的书面知情同意书。

2) 入学时年龄 > 18 岁。 3) 预期寿命必须至少为 12 周 4) 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态为 0 或 1。 5) 体重 >30kg。 6)经活检证实的初诊原发性直肠腺癌，硬性直肠镜或软性直肠镜下肿瘤最低部距肛缘小于12cm。

7) 用于转化研究的强制性肿瘤和血液样本。 8) 高风险 MRI 定义的直肠癌：在高分辨率薄层 MRI（3 毫米）上至少存在以下一种情况：中上三分之一肿瘤

-MRT3

1. 壁外血管侵犯（EMVI）阳性
2. 壁外延伸 > 5 毫米进入直肠周围脂肪

3. 直肠系膜筋膜 (MRF) 受到威胁或受累（肿瘤或淋巴结距 MRF < 1 毫米）-mrT4 远端第三肿瘤（距肛缘 ≤ 5 厘米）-mrT3 肿瘤在提肌或提肌下方-T4 同上 N2（直肠系膜处≥4 个淋巴结）放射学提示转移性淋巴结） 9) 无化疗和放疗禁忌症 10) 足够正常的器官和骨髓功能，定义如下：

   - 血红蛋白≥9.0 克/分升。

   - 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >1500/mm3。

   - 血小板计数≥100,000/mm3。

   • 血清胆红素≤1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是非结合型胆红素血症）的患者，只有在咨询他们的医生后才允许他们使用。
   • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2.5 x 机构正常上限。
   • 测量的肌酐清除率 (CL) >40 mL/min 或通过 Cockcroft-Gault 公式（Cockcroft 和 Gault 1976）计算的肌酐清除率 >40 mL/min 或通过 24 小时尿液收集确定肌酐清除率：

   男性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) 72 x 血清肌酐 (mg/dL)

   女性：

   肌酐 CL (mL/min) = 体重 (kg) x (140 - 年龄) x 0.85 72 x 血清肌酐 (mg/dL) 11) 女性绝经前患者的绝经后状态或阴性尿液或血清妊娠试验的证据. 如果女性在没有其他医疗原因的情况下闭经 12 个月，则将被视为绝经后。 以下年龄特定要求适用：

   - 如果停止外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，并且黄体生成素和促卵泡激素水平处于该机构的绝经后范围内，则 50 岁以下的女性将被视为绝经后或接受手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。

   • ≥50 岁的女性如果在停止所有外源性激素治疗后闭经 12 个月或更长时间，上次月经 >1 年前有放射诱发的绝经，上次月经化疗诱发的绝经，则被视为绝经后月经 >1 年前，或接受过绝育手术（双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术）。

     12) 患者愿意并能够在研究期间遵守协议，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括随访。

   排除标准：

   • 1) 在过去 6 个月内参与过另一项研究产品的临床研究。

     2) 同时参加另一项临床研究，除非是观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期间。

     3) 直肠癌的既往治疗。 4) 存在转移性疾病或复发性直肠肿瘤。 家族性腺瘤性结肠息肉病 (FAP)、遗传性非息肉病性结直肠癌 (HNPCC)、活动性克罗恩病或活动性溃疡性结肠炎。

     5) 广泛生长到骶骨的颅骨部分（S3 以上）或腰骶神经根，这表明即使看到实质性肿瘤缩小，手术也永远不可能。

     6) 已知的 DPD 缺陷。 7) 持续性外周神经毒性 > 2 级。 8) 肠阻塞。 因原发性直肠肿瘤导致肠闭塞的患者可参与研究，可在衍生性肠道手术后纳入。

     9) 任何先前使用 PD1 或 PD-L1 抑制剂的治疗，包括 durvalumab。 10) 使用 Fridericia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算的心率 (QTc) ≥ 470 ms 校正后的平均 QT 间期。

     11) 在首次服用 durvalumab 之前 28 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，其不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇. 以下是此标准的例外情况：

   • 鼻内、吸入、局部类固醇或局部类固醇注射（例如，关节内注射）。
   • 生理剂量的全身性皮质类固醇不超过 10 毫克/天泼尼松或其等效物。

   • 类固醇作为超敏反应的术前用药（例如 CT 扫描术前用药）。

     12) 任何未解决的毒性 NCI CTCAE ≥ 2 来自以前的抗癌治疗，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外

   • 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。

   • 只有在与研究医师协商后，才可能包括无法合理预期会因使用 durvalumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。

     13) 任何用于癌症治疗的并发化疗、IP、生物或激素疗法。 同时使用激素疗法治疗非癌症相关疾病（例如，激素替代疗法）是可以接受的。

     14) 以前在骨盆区域接受过放射治疗（例如 前列腺）或以前的直肠手术（例如 TEM）。

     15) 同种异体器官移植史。 16) 活动性或既往记录的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病 [例如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎 [憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或 Wegener 综合征 [肉芽肿性多血管炎、Graves'病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。 以下是此标准的例外情况：

   • 白斑或脱发患者
   • 甲状腺功能减退症患者（例如，桥本综合征后）激素替代治疗稳定
   • 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
   • 在过去 5 年内没有活动性疾病的患者可以包括在内，但只能在咨询研究医生后
   • 仅通过饮食控制的乳糜泻患者 17) 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常、间质性肺病、与以下疾病相关的严重慢性胃肠道疾病会限制对研究要求的依从性、显着增加发生 AE 的风险或损害患者给出书面知情同意书的能力的腹泻或精神疾病/社交情况 18) 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了
   • 以治愈为目的治疗的恶性肿瘤，并且在首次 IP 给药前 ≥ 5 年没有已知的活动性疾病，并且复发的潜在风险较低
   • 充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的雀斑样痣

   • 没有疾病证据的原位癌得到充分治疗 19) 活动性原发性免疫缺陷病史 20) 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及符合当地实践的结核病检测）、乙型肝炎（已知HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV 1/2 抗体阳性）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

     21) 在首次 IP 给药前 30 天内收到减毒活疫苗。 注意：如果入组，患者在接受 IP 时和最后一剂 IP 后 30 天内不应接种活疫苗。

     22) 怀孕或哺乳期的女性患者或具有生殖潜力的男性或女性患者从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 180 天不愿采用有效的节育措施。

     23)已知对任何研究药物或任何研究药物赋形剂过敏或超敏反应。

     24) 研究者判断患者不适合参加研究且患者不太可能遵守研究程序、限制和要求。

     25) 已知对 IP 或任何赋形剂过敏或过敏