免疫调节与肿瘤消融的协同作用 (ILOC)

纳入标准

• 经组织学证实的 CRC
• CRC 肝转移患者，伴或不伴肝外疾病，无法通过切除和/或局部消融/放疗进行根治性治疗。
• 进入研究时年满 18 岁
• 世卫组织绩效状况 0 至 1
• 体重 > 30kg
• 根据 RECIST 1.1 的可测量疾病
• 在至少 3 个月的 CRC 全身治疗后，根据 RECIST 1.1 标准疾病稳定或部分缓解。 接受一线或二线治疗的患者符合条件。 注意：如果患者在一线治疗后接受维持治疗，她/他仍然有资格参加本研究
• 全身治疗后目标病灶的测量总和（肿瘤病灶的最长直径和淋巴结的短轴测量）减少 80% 或更多的完全反应者或部分反应者，以开始前基线扫描的直径总和作为参考排除一线治疗以及肝转移几乎完全囊性变性的患者。 注意：最后一剂全身治疗与第一剂研究药物之间的间隔不得超过 8 周（如果贝伐珠单抗作为全身治疗的一部分给药，则从最后一次给药到计划的局部消融至少需要 21 天的清除期治疗开始）。
• 在完成全身治疗后适合消融或立体定向放射治疗 (SBRT) 的肝转移：
• 对于 SBRT：允许至少 25 cm3 和最大 40 cm3 的总消融体积，最多两个病灶用 SBRT 治疗
• 对于 RFA：允许至少 25 cm3 的总消融体积和 120 cm3 的最大建议体积
• 至少两个可测量的肝转移，或至少 1 个可测量的肝转移和 1 个可测量的肝外病变应保持未经消融或 SBRT 治疗，以便根据 RECIST 1.1 和 iRECIST 进行反应监测。
• 允许有有限的额外肝病，包括最多 2 个额外的肝转移部位，肺、腹部、骨盆、骨或局部淋巴结转移。 每个将单独计为一个站点。 因此，两个腹部病灶将被计为 1 个肝外部位；一个肺部和一个腹部病灶将被计为两个部位。 个别肝外病灶应≤5cm。
• 用于生物标志物测试（MSI、PDL-1 等）的肿瘤样本的可用性（来自原发性肿瘤或活检的存档组织）
• 初始全身治疗前和基线时器官和骨髓功能正常，定义如下：
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L（> 1500/mm3）
• 血小板计数 ≥ 100 x 109/L（>100,000/mm3）
• 血清胆红素≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN)。 这不适用于确诊为吉尔伯特综合征（持续性或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝脏病理学的情况下主要是未结合的胆红素血症）的受试者，只有在咨询他们的医生后才被允许。
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5 x 机构正常上限
• 肌酐≤ 1.5 x 机构 ULN 或通过 Cockcroft-Gault 公式测量或计算的肌酐清除率 >40 mL/min（附录 E）
• 基线血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL
• 患有以下疾病的患者符合条件：
• 白斑或脱发患者
• 甲状腺功能减退症患者（例如桥本综合征后）激素替代治疗稳定
• 任何不需要全身治疗的慢性皮肤病
• 仅靠饮食控制的乳糜泻患者
• 没有另一种恶性肿瘤或并发恶性肿瘤的病史。 例外情况包括 5 年无病的患者，或有完全切除非黑色素瘤皮肤癌或成功治疗原位癌病史的患者，例如原位宫颈癌。
• 有生育潜力的女性 (WOCBP) 必须在首次接受研究治疗之前 72 小时内进行阴性血清妊娠试验。 注：有生育能力的女性被定义为能够怀孕的绝经前女性（即 在过去 12 个月内有任何月经迹象的女性，先前进行过子宫切除术的女性除外）。 然而，如果闭经可能是由于先前的化疗、抗雌激素、低体重、卵巢抑制或其他原因导致的，则闭经 12 个月或更长时间的女性仍被认为具有生育潜力。
• 有生育能力/生殖潜力的患者应根据研究者的定义，在研究治疗期间和从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天采取适当的节育措施最后的研究治疗。 一种高效的节育方法被定义为一种在持续和正确使用时导致低失败率（即每年低于 1%）的方法。 这些方法包括：
• 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕药（口服、阴道内、透皮）
• 与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕药（口服、注射、植入）
• 宫内节育器 (IUD)
• 宫内激素释放系统 (IUS)
• 双侧输卵管阻塞
• 输精管结扎伴侣
• 性禁欲（性禁欲的可靠性需要根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式进行评估） 注：临床试验促进组（CTFG）指南请参见附录 J。
• 母乳喂养的女性受试者应在第一次研究治疗之前停止哺乳，从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天。
• 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。
• 患者登记前，必须根据 ICH/GCP 和国家/地方法规给予书面知情同意书

排除标准

• 已知有脑转移或有软脑膜癌病史的患者
• 射频消融治疗靠近中央胆管的肝门部病变
• 前期治疗：
• 肝脏、上腹部或下胸部放射治疗史
• 肝脏放射栓塞史
• 在首次给予 durvalumab 和 tremelimumab 之前 28 天内进行过重大外科手术（由研究者定义）。
• 在过去 12 个月内使用过 PD1 或 PD-L1 抑制剂（包括 durvalumab）、CTLA-4（包括 tremelimumab 或其他检查点抑制剂）或其他免疫疗法的任何先前治疗
• 在第一次服用 durvalumab 和 tremelimumab 之前的 14 天内正在或之前使用过免疫抑制药物，鼻内和吸入皮质类固醇或生理剂量的全身性皮质类固醇除外，它们不超过 10 毫克/天的泼尼松或等效皮质类固醇，或类固醇作为超敏反应的术前用药（例如，CT扫描术前用药）
• 在进入研究前 30 天内或接受 durvalumab 后 30 天内接受减毒活疫苗接种
• 任何未解决的毒性 NCI CTCAE v 4.0 来自先前抗癌治疗的≥2 级，但脱发、白斑和纳入标准中定义的实验室值除外
• 与研究医师协商后，将根据个案对患有 ≥ 2 级神经病变的患者进行评估。
• 只有在与研究医师协商后，才可以纳入无法合理预期会因使用 durvalumab 或 tremelimumab 治疗而加重的不可逆毒性的患者。
• 活动性或既往记录的自身免疫性疾病或炎症性疾病（包括炎症性肺疾病、间质性肺病、炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、结节病综合征或韦格纳综合征[肉芽肿性多血管炎、Graves 病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等])。
• 同种异体器官移植史
• 对 durvalumab、tremelimumab 或任何赋形剂过敏史
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于：
• 活动性感染，包括结核病（临床评估包括临床病史、体格检查和影像学检查结果，以及根据当地实践进行的结核病检测）、乙型肝炎（已知 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果阳性）、丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（阳性 HIV 1/2 抗体）。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体 [抗-HBc] 且不存在 HBsAg）的患者符合条件。 只有当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
• 活动性消化性溃疡病或胃炎
• 肝硬化儿童 B+、C（附录 I）
• 活动性出血体质
• 原发性免疫缺陷病史
• 心脏疾病：
• 有症状的充血性心力衰竭、未控制的高血压、不稳定型心绞痛、心律失常
• 使用 Frediricia 校正从 3 个心电图 (ECG) 计算得出的心率 (QTc) ≥470 ms 校正后的平均 QT 间期
• 从筛选到最后一次 durvalumab 单药治疗后 90 天或最后一次 durvalumab + tremelimumab 联合治疗后 180 天，不愿采用有效避孕措施的怀孕女性患者或具有生育潜力的男性或女性患者。
• 任何可能妨碍遵守研究方案和随访时间表的心理、家庭、社会学或地理条件；在试验登记前应与患者讨论这些情况 献血：受试者在参与本研究期间或最后一次输注 durvalumab 或 tremelimumab 后至少 90 天内不应献血。