Zanubrutinib (BGB-3111) 与 Tislelizumab (BGB-A317) 联合治疗 B 细胞恶性肿瘤患者

关键纳入标准

只有满足以下所有条件的参与者才可以进入研究：

1. 剂量水平 1、2 和 3 的剂量递增：患有复发性或难治性世界卫生组织 (WHO) 分类定义的 B 淋巴恶性肿瘤的参与者至少接受了 1 线治疗，没有更高优先级的治疗，包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL)、套细胞淋巴瘤 (MCL)、滤泡性淋巴瘤 (FL)、人培养淋巴母细胞 (HCL)、边缘区淋巴瘤 (MZL)、非生发中心 B 细胞 (GCB) DLBCL、 GCB DLBCL、转换后的 FL 和里氏转换（注意：自第 3 修正案起，患有 WM 的参与者被排除在注册之外）。
2. 队列 1 至 4 的剂量扩展：患有以下任一复发性或难治性 WHO 分类的淋巴系统恶性肿瘤且之前至少接受过 1 线标准治疗的参与者：a.队列 1：GCB DLBCL，具有通过免疫组织化学或基因表达谱定义的起源细胞。 b. 队列 2：非 GCB DLBCL，具有通过免疫组织化学或基因表达谱定义的起源细胞。 从另一种组织学转变为 DLBCL 的参与者可以被纳入队列 3。 队列 3：转化的淋巴恶性肿瘤，包括但不限于：i. 慢性淋巴细胞白血病的大细胞转化（里氏转化）。 二. 其他 WHO 分类的惰性非霍奇金淋巴瘤的大细胞转化，包括 FL 或 MZL。 d. 队列 4：组织学证实的乳腺或睾丸起源的原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL) 或继发性中枢神经系统淋巴瘤 (SCNSL)： i.必须能够耐受腰椎穿刺和/或 Ommaya 水龙头。 二. 必须至少接受过 1 次针对中枢神经系统 (CNS) 的治疗。 三. 存在脑实质和/或软脑膜疾病。
3. 年龄≥18 岁，能够并愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案。
4. 非霍奇金淋巴瘤的可测量疾病定义为 ≥ 1 个最长直径 > 15 mm 的淋巴结病灶，并且可以通过计算机断层扫描 (CT) 扫描在至少 2 个维度上准确测量，或 ≥ 1 个结外病灶 >除 PCNSL 或 SCNSL 外，最长直径为 10 毫米，并且可以通过 CT 扫描至少在 2 个维度上进行精确测量。
5. 具有可及肿瘤病变的参与者必须同意在筛选时进行肿瘤活检，并在第 1 周期第 8 天给药前进行另一次肿瘤活检，最好从同一肿瘤病变中取出，用于生物标志物分析（最多前 12 名合格参与者），PCNSL 除外。 此外，患有 DLBCL 的参与者必须拥有存档的肿瘤组织或同意进行肿瘤活检以确认 DLBCL 亚型。
6. 如下指定的实验室参数： a．血液学：血小板计数≥50×109/L；中性粒细胞绝对计数 ≥ 1.0 × 109 个细胞/L；中性粒细胞 < 1.0 × 109/L 的参与者，除非血细胞减少是活动性白血病或淋巴瘤的直接结果，在这种情况下，允许血小板计数 ≥ 35 × 109/L，绝对中性粒细胞计数 ≥ 0.75 × 109/L。 （注意：禁止在筛选后 7 天内进行血小板输注，以将治疗前血小板计数提高至 ≥ 35 x 109/L。） b. 肝脏：总胆红素 ≤ 1.5 正常上限 (ULN) 或 ≤ 2.0 × ULN 对于患有吉尔伯特综合征、天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸氨基转氨酶 (ALT) ≤ 3 × ULN 的参与者。 C。肾脏：肌酐清除率 ≥ 30 mL/min（通过 Cockcroft-Gault 方程估计或通过核医学扫描或 24 小时尿液收集测量）。 需要血液透析的参与者将被排除在外。
7. 预计生存期至少 4 个月。
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 至 2。
9. 有生育能力的女性参与者和未绝育的男性参与者必须在整个研究期间和停用研究药物后至少 3 个月内与伴侣一起实施以下避孕方法中的至少一种：完全禁欲、双重屏障避孕、宫内节育在研究药物首次给药前至少 3 个月开始使用装置或激素避孕药。
10. 在停药后 180 天内，男性参与者不得从最初的研究药物管理中捐献精子。

关键排除标准

由于以下任何原因，参与者将不会被纳入研究：

1. 已知的活动性 CNS 淋巴瘤或白血病，队列 4 除外。
2. 华氏巨球蛋白血症 (WM) 的诊断。
3. 对于 PCNSL 和 SCNSL（第 4 组）：需要皮质类固醇治疗 > 16 mg 地塞米松每天或等效物。 b. 皮质类固醇治疗每天 ≤ 16 mg 地塞米松或等效物在研究开始时，根据研究者的意见，预计参与者在研究治疗的前 4 周后不能逐渐减少。 C。 没有脑部疾病证据的眼内 PCNSL。 d. SCNSL 积极接受中枢神经系统外疾病的治疗。 e. PCNSL 积极接受 CNS 疾病的伴随局部或全身治疗。
4. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。
5. 入组后 6 个月内有中风或脑出血史。
6. 重大心血管疾病史，定义为： a.根据 NYHA 功能分类，充血性心力衰竭大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级。 b. 入组 6 个月时出现不稳定型心绞痛或心肌梗塞。 C。 严重的心律失常或有临床意义的心电图异常：根据 Fridericia 公式校正后的 QT 波 (QTcF) > 480 毫秒或其他心电图异常，包括 II 型二度房室传导阻滞、三度房室传导阻滞。 尽管 ECG 异常或无法计算 QTc，但装有起搏器的参与者将被允许参加研究。
7. 严重或使人衰弱的肺部疾病（休息时呼吸困难、明显气短、充血性阻塞性肺病）。
8. 对单克隆抗体治疗有严重过敏或过敏反应史。
9. 先前布鲁顿氏酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂或抗 PD-1/抗 PD-L1 治疗。
10. 研究者认为可能影响治疗安全性或任何研究终点评估的任何疾病或状况。
11. 活动性自身免疫性疾病或严重自身免疫性疾病病史；这些包括但不限于免疫相关神经系统疾病、多发性硬化症、自身免疫性（脱髓鞘）神经病、格林-巴利综合征、重症肌无力系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结缔组织病、硬皮病、炎症性肠病、克罗恩氏病的病史、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson 综合征或临床表现出的抗磷脂综合征。 注意：如果参与者患有白斑病、湿疹、I 型糖尿病或内分泌缺陷，包括用激素替代治疗（包括生理剂量的皮质类固醇）治疗的甲状腺炎，则允许他们参加。 患有干燥综合征和牛皮癣并通过局部药物控制的参与者以及血清学（例如抗核抗体或抗甲状腺抗体）呈阳性的参与者应评估是否存在靶器官受累和是否可能需要全身治疗，否则应符合条件。
12. 需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 20 mg 每日泼尼松或等效药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症，PCNSL 和 SCNSL 除外。 注意：在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许肾上腺替代剂量≤ 20 mg/d 泼尼松或等效物；允许参与者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇（全身吸收最小）。
13. 间质性肺病或非感染性肺炎病史，放射治疗引起的除外。
14. 需要强细胞色素 P450 (CYP)3A 抑制剂或诱导剂的药物。
15. 在治疗开始后 28 天内接种活疫苗。
16. 造血干细胞移植的候选者。 如果参与者在 6 个月内接受过同种异体干细胞移植或患有需要持续免疫抑制的活动性移植物抗宿主病，则被排除在外。
17. 在 28 天内参加任何研究药物研究或未从任何先前化疗的毒性中恢复至 ≤ 1 级。
18. 进入研究后 2 年内有其他活动性恶性肿瘤病史，但经充分治疗的原位宫颈癌除外；局限性皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；或以前的恶性肿瘤局限于局部治疗（手术或其他方式）以达到治愈目的。
19. 在筛选第一天之前的过去 4 周内进行过大手术。
20. 活动性和有症状的真菌、细菌和/或病毒感染；人类 T 细胞嗜淋巴细胞病毒 1 型血清阳性状态。
21. 检测到人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA]。 • 将在筛选时测试乙型/丙型肝炎血清学标志物和病毒载量。 如果参与者 HBsAg 阴性但 HBcAb 阳性（无论 HBsAb 状态如何），则乙型肝炎检测包括 HBsAg、HBcAb 和 HBsAb 以及通过聚合酶链式反应 (PCR) 检测的乙型肝炎病毒 (HBV) DNA。 丙型肝炎检测包括丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体以及通过 PCR 检测的 HCV RNA（如果参与者的 HCV 抗体呈阳性）。 HBsAg 阳性和/或 HBV DNA 可检测水平或 HCV RNA 可检测水平（≥ 15 IU/mL）的参与者不符合资格。 HBsAg 阴性、HBcAb 阳性和 HBV DNA 阴性的参与者必须每月通过 PCR 进行 HBV DNA 筛查。 HCV 抗体呈阳性但 HCV RNA 呈阴性（定义为 < 15 IU）的参与者必须每月进行一次 HCV RNA 筛查。
22. 无法遵守学习程序。
23. 孕妇或哺乳期妇女。
24. 拒绝采取适当避孕措施的有生育能力的男性或女性，除非他们既往有手术绝育病史。
25. 目前正在或计划接受中枢神经系统渗透剂治疗，如噻替派、阿糖胞苷，或已知对淋巴肿瘤有活性的部分中枢神经系统渗透剂，如利妥昔单抗。
26. 在首次研究药物给药后的 28 天或 5 个半衰期（以较短者为准）内，已采取或计划采取任何化学疗法、免疫疗法（例如，白细胞介素、干扰素、胸腺嘧啶）或任何研究性疗法来治疗白血病或淋巴瘤，包括CNS 渗透剂。

注意：其他协议定义的包含/排除标准可能适用。