Zanubrutinib (BGB-3111) in Kombination mit Tislelizumab (BGB-A317) bei Teilnehmern mit B-Zell-Malignomen

Wichtige Einschlusskriterien

Teilnehmer können nur dann in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

1. Dosiseskalation für die Dosisstufen 1, 2 und 3: Teilnehmer mit rezidivierender oder refraktärer B-Lymphoid-Malignität, die von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) als Klassifikation definiert wurde, nach mindestens einer Therapielinie, ohne dass eine Therapie mit höherer Priorität verfügbar ist, einschließlich chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)/kleines lymphozytisches Lymphom (SLL), Mantelzell-Lymphom (MCL), follikuläres Lymphom (FL), human kultivierter Lymphoblast (HCL), Marginalzonen-Lymphom (MZL), nicht-germinales B-Zell-Lymphom (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, transformiertes FL und Richters Transformation (HINWEIS: Teilnehmer mit WM sind ab Änderung 3 von der Einschreibung ausgeschlossen).
2. Dosiserweiterung für die Kohorten 1 bis 4: Teilnehmer mit einer der folgenden rezidivierenden oder refraktären, von der WHO klassifizierten lymphatischen Malignome, die mindestens 1 vorherige Linie einer Standardtherapie erhalten haben: a. Kohorte 1: GCB DLBCL, wobei die Ursprungszelle entweder durch Immunhistochemie oder Genexpressionsprofilierung definiert ist. B. Kohorte 2: Nicht-GCB-DLBCL, mit Ursprungszelle, die entweder durch Immunhistochemie oder Genexpressionsprofilierung definiert ist. Teilnehmer, die sich von einer anderen Histologie zu DLBCL transformiert haben, können in Kohorte 3 aufgenommen werden. c. Kohorte 3: Transformierte lymphatische Malignität, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: i. Großzellige Transformation der chronischen lymphatischen Leukämie (Richter-Transformation). ii. Großzellige Transformation anderer WHO-klassifizierter indolenter Non-Hodgkin-Lymphome, einschließlich FL oder MZL. D. Kohorte 4: Histologisch bestätigtes primäres Lymphom des Zentralnervensystems (PCNSL) oder sekundäres Lymphom des Zentralnervensystems (SCNSL) Brust- oder Hodenursprungs: i. Muss in der Lage sein, eine Lumbalpunktion und/oder Ommaya-Klopfen zu tolerieren. ii. Muss mindestens 1 vorherige auf das Zentralnervensystem (ZNS) gerichtete Therapie erhalten haben. iii. Vorhandensein einer Hirnparenchym- und/oder Leptomeningealerkrankung.
3. Alter ≥ 18 Jahre, in der Lage und bereit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben und das Studienprotokoll einzuhalten.
4. Messbare Erkrankung für Non-Hodgkin-Lymphom, definiert als ≥ 1 nodale Läsion, die > 15 mm im längsten Durchmesser ist und in mindestens 2 Dimensionen mit einem Computertomographie (CT)-Scan genau gemessen werden kann, oder ≥ 1 extranodale Läsion, die > ist 10 mm im längsten Durchmesser und kann mit CT-Scan in mindestens 2 Dimensionen genau gemessen werden, mit Ausnahme von PCNSL oder SCNSL.
5. Teilnehmer mit einer zugänglichen Tumorläsion müssen einer Tumorbiopsie beim Screening und einer weiteren vor der Arzneimittelverabreichung am Tag 8 von Zyklus 1 zustimmen, idealerweise aus derselben Tumorläsion, für die Biomarkeranalyse (bis zu den ersten 12 qualifizierten Teilnehmern), mit Ausnahme von PCNSL. Darüber hinaus müssen Teilnehmer mit DLBCL archiviertes Tumorgewebe haben oder einer Tumorbiopsie zur Bestätigung des DLBCL-Subtyps zustimmen.
6. Laborparameter wie unten angegeben: a. Hämatologisch: Thrombozytenzahl ≥ 50 × 109/l; absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 109 Zellen/L; Teilnehmer mit Neutrophilen < 1,0 × 109/l, es sei denn, Zytopenien sind eine direkte Folge einer aktiven Leukämie oder eines Lymphoms, in diesem Fall sind eine Thrombozytenzahl ≥ 35 × 109/l und eine absolute Neutrophilenzahl ≥ 0,75 × 109/l zulässig. (Hinweis: Eine Thrombozytentransfusion, die ≤ 7 Tage vor dem Screening verabreicht wird, um die Thrombozytenzahl vor der Behandlung auf ≥ 35 x 109/l zu erhöhen, ist verboten.) B. Leber: Gesamtbilirubin ≤ 1,5 der oberen Normgrenze (ULN) oder ≤ 2,0 × ULN für Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, Aspartattransaminase (AST) und Alaninaminotransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN. C. Nieren: Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min (geschätzt nach der Cockcroft-Gault-Gleichung oder gemessen durch nuklearmedizinischen Scan oder 24-Stunden-Urinsammlung). Teilnehmer, die eine Hämodialyse benötigen, werden ausgeschlossen.
7. Voraussichtliches Überleben von mindestens 4 Monaten.
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
9. Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und nicht sterile Männer müssen während der gesamten Studie und für ≥ 3 Monate nach Absetzen des Studienmedikaments mindestens 1 der folgenden Methoden der Empfängnisverhütung mit dem/den Partner(n) praktizieren: vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr, Doppelbarrieren-Kontrazeption, Intrauterin Gerät oder hormonelles Kontrazeptivum, das mindestens 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eingeleitet wurde.
10. Männliche Teilnehmer dürfen bis 180 Tage nach Absetzen des Medikaments kein Sperma von der anfänglichen Verabreichung des Studienmedikaments spenden.

Wichtige Ausschlusskriterien

Die Teilnehmer werden aus einem der folgenden Gründe nicht in die Studie aufgenommen:

1. Bekanntes, aktives ZNS-Lymphom oder Leukämie, außer Kohorten 4.
2. Diagnose mit Waldenströms Makroglobulinämie (WM).
3. Für PCNSL und SCNSL (Kohorte 4): a. Kortikosteroidtherapie erforderlich > 16 mg Dexamethason täglich oder Äquivalent. B. Kortikosteroidtherapie ≤ 16 mg Dexamethason täglich oder Äquivalent bei Studieneintritt, von der nach Ansicht des Prüfarztes erwartet wird, dass der Teilnehmer nach den ersten 4 Wochen der Studienbehandlung nicht ausgeschlichen werden kann. C. Intraokulare PCNSL ohne Anzeichen einer Hirnerkrankung. D. SCNSL wird aktiv wegen einer Erkrankung außerhalb des ZNS behandelt. e. PCNSL, das aktiv gleichzeitig eine lokale oder systemische Therapie für ZNS-Erkrankungen erhält.
4. Unkontrollierte autoimmunhämolytische Anämie oder idiopathische Thrombozytopenie purpura.
5. Schlaganfall oder Hirnblutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung.
6. Vorgeschichte einer signifikanten kardiovaskulären Erkrankung, definiert als: a. Herzinsuffizienz höher als Klasse II der New York Heart Association (NYHA) gemäß der funktionalen Klassifikation der NYHA. B. Instabile Angina oder Myokardinfarkt mit 6 Monaten Einschreibung. C. Schwerwiegende Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante EKG-Anomalie: Korrigierte QT-Welle (QTcF) > 480 ms basierend auf der Fridericia-Formel oder andere EKG-Anomalien, einschließlich atrioventrikulärer Block zweiten Grades Typ II, atrioventrikulärer Block dritten Grades. Teilnehmer, die einen Herzschrittmacher haben, dürfen trotz EKG-Anomalien oder der Unfähigkeit, QTc zu berechnen, an der Studie teilnehmen.
7. Schwere oder schwächende Lungenerkrankung (Ruhedyspnoe, erhebliche Kurzatmigkeit, kongestive obstruktive Lungenerkrankung).
8. Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern.
9. Vorheriger Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor oder Anti-PD-1/Anti-PD-L1-Behandlung.
10. Jede Krankheit oder jeder Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit der Behandlung oder die Bewertung eines Studienendpunktes beeinträchtigen kann.
11. Aktive Autoimmunerkrankungen oder schwere Autoimmunerkrankungen in der Vorgeschichte; dazu gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, immunbedingte neurologische Erkrankungen, multiple Sklerose, autoimmune (demyelinisierende) Neuropathie, Guillain-Barre-Syndrom, Myasthenia gravis systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Bindegewebserkrankungen, Sklerodermie, entzündliche Darmerkrankungen, Morbus Crohn B. Colitis ulcerosa, Autoimmunhepatitis, toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom oder klinisch manifestes Antiphospholipid-Syndrom. Hinweis: Teilnehmer dürfen sich anmelden, wenn sie an Vitiligo, Ekzemen, Typ-I-Diabetes mellitus oder endokrinen Mängeln leiden, einschließlich Thyreoiditis, die mit Ersatzhormonen einschließlich physiologischer Dosen von Kortikosteroiden behandelt werden. Teilnehmer mit Sjögren-Syndrom und Psoriasis, die mit topischen Medikamenten behandelt werden, und Teilnehmer mit positiver Serologie, wie z. B. antinukleäre Antikörper oder Antithyreose-Antikörper, sollten auf das Vorhandensein einer Zielorganbeteiligung und die potenzielle Notwendigkeit einer systemischen Behandlung untersucht werden, sollten aber ansonsten förderfähig sein.
12. Eine Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit entweder Kortikosteroiden (> 20 mg Prednison oder Äquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, mit Ausnahme von PCNSL und SCNSL. Hinweis: Nebennierenersatzdosen von ≤ 20 mg täglich Prednison oder Äquivalente sind zulässig, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt; Die Teilnehmer dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden.
13. Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung oder nichtinfektiösen Pneumonitis, mit Ausnahme derjenigen, die durch Strahlentherapie induziert wurden.
14. Bedarf an Medikamenten, die starke Cytochrom P450 (CYP)3A-Hemmer oder -Induktoren enthalten.
15. Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen nach Behandlungsbeginn.
16. Ein Kandidat für die Transplantation hämatopoetischer Stammzellen. Teilnehmer sind ausgeschlossen, wenn sie innerhalb von 6 Monaten eine allogene Stammzelltransplantation erhalten hatten oder eine aktive Graft-versus-Host-Erkrankung haben, die eine anhaltende Immunsuppression erfordert.
17. Teilnahme an einer Arzneimittelstudie innerhalb von 28 Tagen oder keine Erholung von der Toxizität einer früheren Chemotherapie auf Grad ≤ 1.
18. Vorgeschichte anderer aktiver bösartiger Erkrankungen innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt, mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses; lokalisiertes Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut; oder frühere Malignität begrenzt und lokal behandelt (Operation oder andere Modalität) mit kurativer Absicht.
19. Größere Operation in den letzten 4 Wochen vor dem ersten Tag des Screenings.
20. Aktive und symptomatische Pilz-, Bakterien- und/oder Virusinfektion; seropositiver Status des humanen T-Zell-Lymphotropen Virus Typ 1.
21. Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Hepatitis B (z. B. reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [RNA] nachgewiesen. • Serologische Hepatitis B/C-Marker und Viruslast werden beim Screening getestet. Der Hepatitis-B-Test umfasst HBsAg, HBcAb und HBsAb sowie Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA durch Polymerase-Kettenreaktion (PCR), wenn der Teilnehmer HBsAg-negativ, aber HBcAb-positiv ist (unabhängig vom HBsAb-Status). Der Hepatitis-C-Test umfasst Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sowie HCV-RNA durch PCR, wenn der Teilnehmer HCV-Antikörper-positiv ist. Teilnehmer mit positivem HBsAg und/oder nachweisbarem HBV-DNA-Spiegel oder nachweisbarem HCV-RNA-Spiegel (≥ 15 IE/ml) sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnehmer, die HBsAg-negativ, HBcAb-positiv und HBV-DNA-negativ sind, müssen sich einem monatlichen HBV-DNA-Screening durch PCR unterziehen. Teilnehmer, die positiv für HCV-Antikörper, aber negativ für HCV-RNA (definiert als < 15 IE) sind, müssen sich einem monatlichen HCV-RNA-Screening unterziehen.
22. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten.
23. Schwangere oder stillende Frauen.
24. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die sich weigern, eine angemessene Maßnahme zur Empfängnisverhütung anzuwenden, es sei denn, sie haben in der Vorgeschichte eine chirurgische Sterilisation hinter sich.
25. Derzeitige oder geplante ZNS-penetrierende Therapie wie Thiotepa, Cytarabin oder teilweise ZNS-penetrierende Mittel, von denen bekannt ist, dass sie bei lymphatischen Tumoren aktiv sind, wie Rituximab.
26. Hat eine Chemotherapie, Immuntherapie (z. B. Interleukin, Interferon, Thymoxin) oder irgendwelche Prüftherapien zur Behandlung von Leukämie oder Lymphom innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments eingenommen oder plant, diese einzunehmen, einschließlich ZNS-Penetrationsmittel.

HINWEIS: Es können andere im Protokoll definierte Einschluss-/Ausschlusskriterien gelten.