Zanubrutinib (BGB-3111) en combinación con tislelizumab (BGB-A317) en participantes con neoplasias malignas de células B

Criterios clave de inclusión

Los participantes pueden ingresar al estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Escalamiento de dosis para los niveles de dosis 1, 2 y 3: participantes con cáncer linfoide B definido en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en recaída o refractario después de al menos 1 línea de terapia, sin terapia de mayor prioridad disponible, incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC)/linfoma linfocítico pequeño (SLL), linfoma de células del manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoblasto humano cultivado (HCL), linfoma de la zona marginal (MZL), linfoma de células B del centro no germinal (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, FL transformado y transformación de Richter (NOTA: los participantes con WM están excluidos de la inscripción a partir de la Enmienda 3).
2. Expansión de dosis para las cohortes 1 a 4: participantes con cualquiera de las siguientes neoplasias linfoides malignas clasificadas por la OMS en recaída o refractarias que hayan recibido al menos 1 línea previa de terapia estándar: a. Cohorte 1: GCB DLBCL, con célula de origen definida por inmunohistoquímica o perfil de expresión génica. b. Cohorte 2: DLBCL sin GCB, con célula de origen definida por inmunohistoquímica o perfil de expresión génica. los participantes que se han transformado a DLBCL a partir de otra histología pueden inscribirse en la Cohorte 3. c. Cohorte 3: neoplasia maligna linfoide transformada, que incluye pero no se limita a: i. Transformación de células grandes de la leucemia linfocítica crónica (transformación de Richter). ii. Transformación de células grandes de otros linfomas no Hodgkin indolentes clasificados por la OMS, incluidos FL o MZL. d. Cohorte 4: Linfoma primario del sistema nervioso central (PCNSL) confirmado histológicamente o linfoma secundario del sistema nervioso central (SCNSL) de origen mamario o testicular: i. Debe ser capaz de tolerar la punción lumbar y/o las punciones Ommaya. ii. Debe haber recibido al menos 1 terapia previa dirigida al sistema nervioso central (SNC). iii. Presencia de enfermedad del parénquima cerebral y/o leptomeníngea.
3. Edad ≥ 18 años, capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con el protocolo del estudio.
4. Enfermedad medible para el linfoma no Hodgkin definida como ≥ 1 lesión ganglionar que es > 15 mm en el diámetro más largo y puede medirse con precisión en al menos 2 dimensiones con tomografía computarizada (TC), o ≥ 1 lesión extraganglionar que es > 10 mm en el diámetro más largo y se puede medir con precisión en al menos 2 dimensiones con tomografía computarizada, excepto para PCNSL o SCNSL.
5. Los participantes con una lesión tumoral accesible deben aceptar una biopsia tumoral en la selección y otra antes de la administración del fármaco en el Día 8 del Ciclo 1, idealmente tomada de la misma lesión tumoral, para el análisis de biomarcadores (hasta los primeros 12 participantes calificados), excepto PCNSL. Además, los participantes con DLBCL deben tener tejido tumoral de archivo o aceptar una biopsia del tumor para confirmar el subtipo DLBCL.
6. Parámetros de laboratorio como se especifica a continuación: a. Hematológicos: Recuento de plaquetas ≥ 50 × 109/L; recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 × 109 células/L; participantes con neutrófilos < 1,0 × 109/L, a menos que las citopenias sean un resultado directo de leucemia activa o linfoma, en cuyo caso se permiten recuento de plaquetas ≥ 35 × 109/L, recuento absoluto de neutrófilos ≥ 0,75 × 109/L. (Nota: se prohíbe la transfusión de plaquetas administrada ≤ 7 días antes de la selección para aumentar el recuento de plaquetas antes del tratamiento a ≥ 35 x 109/L). b. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 del límite superior normal (ULN) o ≤ 2,0 × ULN para participantes con síndrome de Gilbert, aspartato transaminasa (AST) y alanina aminotransaminasa (ALT) ≤ 3 × ULN. C. Renales: Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min (estimado por la ecuación de Cockcroft-Gault o medido por gammagrafía de medicina nuclear o recolección de orina de 24 horas). Se excluirán los participantes que requieran hemodiálisis.
7. Supervivencia prevista de al menos 4 meses.
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
9. Las participantes femeninas en edad fértil y los hombres no estériles deben practicar al menos 1 de los siguientes métodos anticonceptivos con su(s) pareja(s) durante todo el estudio y durante ≥ 3 meses después de suspender el fármaco del estudio: abstinencia total de las relaciones sexuales, anticoncepción de doble barrera, anticoncepción intrauterina dispositivo o anticonceptivo hormonal iniciado al menos 3 meses antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
10. Los participantes masculinos no deben donar esperma desde la administración inicial del fármaco del estudio hasta 180 días después de la interrupción del fármaco.

Criterios clave de exclusión

Los participantes no serán ingresados ​​en el estudio por cualquiera de las siguientes razones:

1. Linfoma o leucemia del SNC activo, conocido, excepto para las cohortes 4.
2. Diagnóstico con macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).
3. Para PCNSL y SCNSL (cohortes 4): a. Requiere terapia con corticosteroides > 16 mg de dexametasona al día o equivalente. b. Terapia con corticosteroides ≤ 16 mg de dexametasona al día o equivalente al ingreso al estudio de la cual, en opinión del investigador, se espera que el participante no pueda disminuir gradualmente después de las primeras 4 semanas de tratamiento del estudio. C. LPSNC intraocular sin evidencia de enfermedad cerebral. d. SCNSL recibiendo activamente tratamiento para enfermedad extra-SNC. mi. PCNSL que recibe activamente terapia local o sistémica concomitante para la enfermedad del SNC.
4. Anemia hemolítica autoinmune no controlada o púrpura trombocitopénica idiopática.
5. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia cerebral dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción.
6. Antecedentes de enfermedad cardiovascular significativa, definida como: a. Insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA) según la clasificación funcional de la NYHA. b. Angina inestable o infarto de miocardio con 6 meses de inscripción. C. Arritmia cardíaca grave o anomalía ECG clínicamente significativa: onda QT corregida (QTcF) > 480 ms según la fórmula de Fridericia u otras anomalías ECG, incluido bloqueo auriculoventricular tipo II de segundo grado, bloqueo auriculoventricular de tercer grado. Los participantes que tengan un marcapasos podrán participar en el estudio a pesar de las anomalías del ECG o la incapacidad de calcular el QTc.
7. Enfermedad pulmonar grave o debilitante (disnea en reposo, falta de aire significativa, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva).
8. Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a la terapia con anticuerpos monoclonales.
9. Tratamiento previo con inhibidor de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) o anti-PD-1/anti-PD-L1.
10. Cualquier enfermedad o condición que, en opinión del investigador, pueda afectar la seguridad del tratamiento o la evaluación de cualquier criterio de valoración del estudio.
11. Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes graves; estos incluyen, entre otros, antecedentes de enfermedad neurológica relacionada con el sistema inmunológico, esclerosis múltiple, neuropatía autoinmune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barré, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedades del tejido conectivo, esclerodermia, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn , colitis ulcerosa, hepatitis autoinmune, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o síndrome antifosfolípido clínicamente manifiesto. Nota: Los participantes pueden inscribirse si tienen vitíligo, eccema, diabetes mellitus tipo I o deficiencias endocrinas, incluida la tiroiditis tratada con hormonas de reemplazo, incluidas dosis fisiológicas de corticosteroides. Los participantes con síndrome de Sjögren y psoriasis controlados con medicación tópica y los participantes con serología positiva, como anticuerpos antinucleares o anticuerpos antitiroideos, deben ser evaluados para detectar la presencia de compromiso de órganos diana y la posible necesidad de tratamiento sistémico, pero deben ser elegibles por lo demás.
12. Una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 20 mg diarios de prednisona o equivalente) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio, excepto para PCNSL y SCNSL. Nota: se permiten dosis de reemplazo suprarrenal ≤ 20 mg diarios de prednisona o equivalentes en ausencia de enfermedad autoinmune activa; Los participantes pueden usar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima).
13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa, excepto las inducidas por radioterapia.
14. Requisito de medicamentos con inhibidores o inductores potentes del citocromo P450 (CYP)3A.
15. Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días del inicio del tratamiento.
16. Un candidato para el trasplante de células madre hematopoyéticas. Los participantes están excluidos si recibieron un alotrasplante de células madre dentro de los 6 meses o tienen una enfermedad de injerto contra huésped activa que requiere inmunosupresión continua.
17. Participó en cualquier estudio de fármaco en investigación dentro de los 28 días o no se recuperó de la toxicidad de cualquier quimioterapia previa a Grado ≤ 1.
18. Antecedentes de otras neoplasias malignas activas dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio, con la excepción de carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente; carcinoma de piel de células basales o de células escamosas localizado; o malignidad previa confinada y tratada localmente (cirugía u otra modalidad) con intención curativa.
19. Cirugía mayor en las últimas 4 semanas antes del primer día de selección.
20. Infección fúngica, bacteriana y/o viral activa y sintomática; estado seropositivo del virus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
21. Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., ácido ribonucleico [ARN] del virus de la hepatitis C [VHC] detectado). • Los marcadores serológicos de hepatitis B/C y la carga viral se evaluarán en la evaluación. La prueba de hepatitis B incluye HBsAg, HBcAb y HBsAb, así como ADN del virus de la hepatitis B (VHB) por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) si el participante es negativo para HBsAg pero HBcAb positivo (independientemente del estado de HBsAb). La prueba de hepatitis C incluye anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC), así como ARN del VHC mediante PCR si el participante tiene anticuerpos contra el VHC positivos. Los participantes con HBsAg positivo y/o nivel detectable de ADN del VHB o nivel detectable de ARN del VHC (≥ 15 UI/mL) no son elegibles. Los participantes con HBsAg negativo, HBcAb positivo y ADN del VHB negativo deben someterse a una prueba de ADN del VHB mensual mediante PCR. Los participantes positivos para anticuerpos contra el VHC pero negativos para el ARN del VHC (definido como < 15 UI) deben someterse a una prueba de detección mensual del ARN del VHC.
22. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
23. Mujeres embarazadas o lactantes.
24. Hombres o mujeres en edad fértil que se nieguen a usar un método anticonceptivo adecuado, a menos que tengan antecedentes médicos de esterilización quirúrgica.
25. Actualmente está tomando o planea tomar una terapia con penetración del SNC, como tiotepa, citarabina, o agentes con penetración parcial del SNC que se sabe que son activos en los tumores linfoides, como el rituximab.
26. Ha tomado o planea tomar quimioterapia, inmunoterapia (p. ej., interleucina, interferón, timoxina) o cualquier terapia en investigación para tratar la leucemia o el linfoma dentro de los 28 días o 5 semividas (lo que sea más corto) de la primera administración del fármaco del estudio, incluidos Agentes penetrantes del SNC.

NOTA: Es posible que se apliquen otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.