Zanubrutinib (BGB-3111) en association avec le tislelizumab (BGB-A317) chez les participants atteints de tumeurs malignes à cellules B

Critères d'inclusion clés

Les participants peuvent être inclus dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Augmentation de la dose pour les niveaux de dose 1, 2 et 3 : participants atteints d'une tumeur maligne lymphoïde B récidivante ou réfractaire définie par la classification de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) après au moins 1 ligne de traitement, sans traitement de priorité plus élevée disponible, y compris la leucémie lymphoïde chronique (LLC)/lymphome lymphocytaire des petits (SLL), lymphome à cellules du manteau (MCL), lymphome folliculaire (FL), lymphoblaste humain en culture (HCL), lymphome de la zone marginale (MZL), DLBCL à cellules B non germinales (GCB), GCB DLBCL, FL transformé et transformation de Richter (REMARQUE : les participants atteints de MW sont exclus de l'inscription à partir de l'amendement 3).
2. Extension de dose pour les cohortes 1 à 4 : participants atteints de l'une des tumeurs malignes lymphoïdes récidivantes ou réfractaires classées par l'OMS suivantes qui ont reçu au moins 1 traitement standard antérieur : a. Cohorte 1 : GCB DLBCL, avec cellule d'origine définie soit par immunohistochimie, soit par profilage de l'expression génique. b. Cohorte 2 : DLBCL non GCB, avec une cellule d'origine définie soit par immunohistochimie, soit par profilage de l'expression génique. les participants qui se sont transformés en DLBCL à partir d'une autre histologie peuvent être inscrits dans la cohorte 3. c. Cohorte 3 : Malignité lymphoïde transformée, y compris, mais sans s'y limiter : i. Transformation à grandes cellules de la leucémie lymphoïde chronique (transformation de Richter). ii. Transformation à grandes cellules d'autres lymphomes non hodgkiniens indolents classés par l'OMS, y compris FL ou MZL. d. Cohorte 4 : Lymphome primitif du système nerveux central (PCNSL) confirmé histologiquement ou lymphome secondaire du système nerveux central (SCNSL) d'origine mammaire ou testiculaire : i. Doit être capable de tolérer la ponction lombaire et/ou les robinets Ommaya. ii. Doit avoir reçu au moins 1 thérapie antérieure dirigée vers le système nerveux central (SNC). iii. Présence d'une maladie parenchymateuse cérébrale et/ou leptoméningée.
3. Âgé ≥ 18 ans, capable et désireux de fournir un consentement éclairé écrit et de se conformer au protocole de l'étude.
4. Maladie mesurable pour le lymphome non hodgkinien définie comme ≥ 1 lésion ganglionnaire dont le diamètre le plus long est > 15 mm et qui peut être mesurée avec précision dans au moins 2 dimensions par tomodensitométrie (TDM), ou ≥ 1 lésion extra-ganglionnaire > 10 mm dans le diamètre le plus long et peut être mesuré avec précision dans au moins 2 dimensions avec un scanner, à l'exception du PCNSL ou du SCNSL.
5. Les participants présentant une lésion tumorale accessible doivent accepter une biopsie tumorale lors du dépistage et une autre avant l'administration du médicament le jour 8 du cycle 1, idéalement prélevée sur la même lésion tumorale, pour l'analyse des biomarqueurs (jusqu'aux 12 premiers participants qualifiés), à l'exception du PCNSL. De plus, les participants atteints de DLBCL doivent avoir des tissus tumoraux d'archives ou accepter une biopsie tumorale pour la confirmation du sous-type DLBCL.
6. Paramètres de laboratoire spécifiés ci-dessous : a. Hématologique : Numération plaquettaire ≥ 50 × 109/L ; nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 × 109 cellules/L ; les participants avec des neutrophiles < 1,0 × 109/L sauf si les cytopénies sont le résultat direct d'une leucémie ou d'un lymphome actif, auquel cas une numération plaquettaire ≥ 35 × 109/L, une numération absolue des neutrophiles ≥ 0,75 × 109/L sont autorisées. (Remarque : la transfusion de plaquettes administrée ≤ 7 jours de dépistage pour augmenter le nombre de plaquettes avant le traitement à ≥ 35 x 109/L est interdite.) b. Hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 2,0 × LSN pour les participants atteints du syndrome de Gilbert, aspartate transaminase (AST) et alanine aminotransaminase (ALT) ≤ 3 × LSN. c. Rénal : clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min (telle qu'estimée par l'équation de Cockcroft-Gault ou mesurée par un scanner de médecine nucléaire ou un prélèvement d'urine sur 24 heures). les participants nécessitant une hémodialyse seront exclus.
7. Survie anticipée d'au moins 4 mois.
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
9. Les participantes en âge de procréer et les hommes non stériles doivent pratiquer au moins 1 des méthodes de contraception suivantes avec leur(s) partenaire(s) tout au long de l'étude et pendant ≥ 3 mois après l'arrêt du médicament à l'étude : abstinence totale de rapports sexuels, contraception à double barrière, contraception intra-utérine dispositif ou contraceptif hormonal initié au moins 3 mois avant la première dose du médicament à l'étude.
10. Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme depuis l'administration initiale du médicament à l'étude jusqu'à 180 jours après l'arrêt du médicament.

Principaux critères d'exclusion

Les participants ne seront pas admis à l'étude pour l'une des raisons suivantes :

1. Lymphome ou leucémie du SNC connu, actif, sauf pour les cohortes 4.
2. Diagnostic avec la macroglobulinémie de Waldenström (MW).
3. Pour PCNSL et SCNSL (cohortes 4) : a. Nécessite une corticothérapie > 16 mg de dexaméthasone par jour ou équivalent. b. Corticothérapie ≤ 16 mg de dexaméthasone par jour ou équivalent à l'entrée dans l'étude à partir de laquelle, de l'avis de l'investigateur, il est prévu que le participant ne puisse pas être diminué après les 4 premières semaines de traitement à l'étude. c. PCNSL intraoculaire sans signe de maladie cérébrale. d. SCNSL recevant activement un traitement pour une maladie extra-SNC. e. PCNSL recevant activement un traitement local ou systémique concomitant pour une maladie du SNC.
4. Anémie hémolytique auto-immune non contrôlée ou purpura thrombocytopénique idiopathique.
5. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie cérébrale dans les 6 mois suivant l'inscription.
6. Antécédents de maladie cardiovasculaire importante, définie comme : a. Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA) selon la classification fonctionnelle de la NYHA. b. Angor instable ou infarctus du myocarde avec 6 mois d'inscription. c. Arythmie cardiaque grave ou anomalie ECG cliniquement significative : onde QT corrigée (QTcF) > 480 msec selon la formule de Fridericia ou autres anomalies ECG, y compris bloc auriculo-ventriculaire du deuxième degré de type II, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré. Les participants porteurs d'un stimulateur cardiaque seront autorisés à participer à l'étude malgré les anomalies de l'ECG ou l'incapacité de calculer le QTc.
7. Maladie pulmonaire grave ou débilitante (dyspnée au repos, essoufflement important, maladie pulmonaire obstructive congestive).
8. Antécédents de réactions allergiques ou anaphylactiques sévères au traitement par anticorps monoclonaux.
9. Traitement antérieur par un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTK) ou un traitement anti-PD-1/anti-PD-L1.
10. Toute maladie ou affection qui, de l'avis de l'investigateur, peut affecter la sécurité du traitement ou l'évaluation de tout critère d'évaluation.
11. Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes graves ; ceux-ci incluent, mais sans s'y limiter, des antécédents de maladie neurologique liée au système immunitaire, de sclérose en plaques, de neuropathie auto-immune (démyélinisante), de syndrome de Guillain-Barré, de myasthénie grave, de lupus érythémateux disséminé, de polyarthrite rhumatoïde, de maladies du tissu conjonctif, de sclérodermie, de maladie intestinale inflammatoire, de maladie de Crohn , la colite ulcéreuse, l'hépatite auto-immune, la nécrolyse épidermique toxique, le syndrome de Stevens-Johnson ou le syndrome des antiphospholipides cliniquement manifeste. Remarque : Les participants sont autorisés à s'inscrire s'ils souffrent de vitiligo, d'eczéma, de diabète sucré de type I ou de déficiences endocriniennes, y compris la thyroïdite gérée avec des hormones de remplacement, y compris des doses physiologiques de corticostéroïdes. Les participants atteints du syndrome de Sjögren et de psoriasis contrôlés par des médicaments topiques et les participants présentant une sérologie positive, tels que des anticorps antinucléaires ou des anticorps antithyroïdiens, doivent être évalués pour la présence d'une atteinte des organes cibles et d'un besoin potentiel de traitement systémique, mais doivent autrement être éligibles.
12. Une condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 20 mg de prednisone par jour ou équivalent) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude, à l'exception du PCNSL et du SCNSL. Remarque : des doses de remplacement surrénalien ≤ 20 mg par jour de prednisone ou équivalents sont autorisées en l'absence de maladie auto-immune active ; Les participants sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale).
13. Antécédents de pneumopathie interstitielle ou de pneumopathie non infectieuse, à l'exception de celles induites par la radiothérapie.
14. Nécessité de médicaments contenant de puissants inhibiteurs ou inducteurs du cytochrome P450 (CYP) 3A.
15. Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours suivant le début du traitement.
16. Un candidat à la greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les participants sont exclus s'ils ont reçu une allogreffe de cellules souches dans les 6 mois ou s'ils ont une maladie active du greffon contre l'hôte nécessitant une immunosuppression continue.
17. Participé à toute étude expérimentale sur un médicament dans les 28 jours ou non récupéré de la toxicité de toute chimiothérapie antérieure au grade ≤ 1.
18. Antécédents d'autres tumeurs malignes actives dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité ; carcinome basocellulaire ou épidermoïde localisé de la peau ; ou une malignité antérieure confinée et traitée localement (chirurgie ou autre modalité) avec une intention curative.
19. Chirurgie majeure au cours des 4 dernières semaines avant le premier jour de dépistage.
20. Infection fongique, bactérienne et/ou virale active et symptomatique ; séropositivité pour le virus T lymphotrope humain de type 1.
21. Infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B active (par exemple, antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou hépatite C (par exemple, virus de l'hépatite C [VHC] acide ribonucléique [ARN] détecté. • Les marqueurs sérologiques de l'hépatite B/C et la charge virale seront testés lors du dépistage. Le test de l'hépatite B comprend HBsAg, HBcAb et HBsAb ainsi que l'ADN du virus de l'hépatite B (HBV) par réaction en chaîne par polymérase (PCR) si le participant est négatif pour HBsAg mais HBcAb positif (quel que soit le statut HBsAb). Le test de l'hépatite C comprend les anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) ainsi que l'ARN du VHC par PCR si le participant est positif pour les anticorps du VHC. Les participants avec un HBsAg positif et/ou un niveau détectable d'ADN du VHB ou un niveau détectable d'ARN du VHC (≥ 15 UI/mL) ne sont pas éligibles. Les participants négatifs pour l'AgHBs, positifs pour l'HBcAb et négatifs pour l'ADN du VHB doivent subir un dépistage mensuel de l'ADN du VHB par PCR. Les participants positifs pour les anticorps du VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC (défini comme < 15 UI) doivent subir un dépistage mensuel de l'ARN du VHC.
22. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude.
23. Femmes enceintes ou allaitantes.
24. Hommes ou femmes en âge de procréer qui refusent d'utiliser une mesure de contraception adéquate, sauf s'ils ont des antécédents médicaux de stérilisation chirurgicale.
25. - Prend actuellement ou prévoit de prendre un traitement par ressuage du SNC tel que le thiotépa, la cytarabine ou des agents partiellement pénétrants du SNC connus pour être actifs dans les tumeurs lymphoïdes, tels que le rituximab.
26. A pris ou prévoit de prendre une chimiothérapie, une immunothérapie (par exemple, l'interleukine, l'interféron, la thymoxine) ou toute thérapie expérimentale pour traiter la leucémie ou le lymphome dans les 28 jours ou 5 demi-vies (selon la plus courte) de la première administration du médicament à l'étude, y compris Agents pénétrants du SNC.

REMARQUE : D'autres critères d'inclusion/exclusion définis par le protocole peuvent s'appliquer.