Zanubrutinib (BGB-3111) i kombination med Tislelizumab (BGB-A317) hos deltagare med B-cellsmaligniteter

Viktiga inkluderingskriterier

Deltagare får endast delta i studien om de uppfyller alla följande kriterier:

1. Dosökning för dosnivåerna 1, 2 och 3: deltagare med återfall eller refraktär klassificeringsdefinierad B-lymfoid malignitet från Världshälsoorganisationen (WHO) efter minst en behandlingslinje, utan behandling med högre prioritet tillgänglig, inklusive kronisk lymfatisk leukemi (KLL)/litet lymfocytiskt lymfom (SLL), mantelcellslymfom (MCL), follikulärt lymfom (FL), humant odlat lymfoblast (HCL), Marginalt zonlymfom (MZL), icke-germinalt centrum B-cell (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, transformerad FL, och Richters transformation (OBS: deltagare med WM är uteslutna från registrering från och med ändring 3).
2. Dosexpansion för kohorter 1 till 4: deltagare med något av följande återfallande eller refraktär WHO-klassade lymfoida maligniteter som har fått minst en tidigare linje av standardterapi: a. Kohort 1: GCB DLBCL, med ursprungscell definierad av antingen immunhistokemi eller genuttrycksprofilering. b. Kohort 2: icke-GCB DLBCL, med ursprungscell definierad av antingen immunhistokemi eller genuttrycksprofilering. deltagare som har transformerats till DLBCL från en annan histologi kan registreras i kohort 3. c. Kohort 3: Transformerad lymfoid malignitet, inklusive men inte begränsat till: i. Storcellstransformation av kronisk lymfatisk leukemi (Richters transformation). ii. Stor celltransformation av andra WHO-klassade indolenta non-Hodgkins lymfom, inklusive FL eller MZL. d. Kohort 4: Histologiskt bekräftat primärt lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL) eller sekundärt lymfom i centrala nervsystemet (SCNSL) av bröst- eller testikelursprung: i. Måste kunna tåla lumbalpunktion och/eller Ommaya-kranningar. ii. Måste ha fått minst 1 tidigare behandling riktad mot det centrala nervsystemet (CNS). iii. Förekomst av hjärnparenkymal och/eller leptomeningeal sjukdom.
3. Ålder ≥ 18 år, kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet.
4. Mätbar sjukdom för non-Hodgkin lymfom definierad som ≥ 1 nodal lesion som är > 15 mm i den längsta diametern och kan mätas exakt i minst 2 dimensioner med datortomografi (CT) scan, eller ≥ 1 extranodal lesion som är > 10 mm i den längsta diametern och kan mätas noggrant i minst 2 dimensioner med CT-skanning, förutom PCNSL eller SCNSL.
5. Deltagare med en tillgänglig tumörskada måste gå med på en tumörbiopsi vid screening och en annan före läkemedelsadministrering på cykel 1 dag 8, helst taget från samma tumörskada, för biomarköranalys (upp till de första 12 kvalificerade deltagarna), förutom PCNSL. Dessutom måste deltagare med DLBCL ha arkiverad tumörvävnad eller samtycka till en tumörbiopsi för bekräftelse av DLBCL-subtypen.
6. Laboratorieparametrar enligt nedan: a. Hematologiskt: Trombocytantal ≥ 50 × 109/L; absolut neutrofilantal ≥ 1,0 × 109 celler/L; deltagare med neutrofiler < 1,0 × 109/L om inte cytopenier är ett direkt resultat av aktiv leukemi eller lymfom, i vilket fall trombocytantal ≥ 35 × 109/L, absolut neutrofilantal ≥ 0,75 × 109/L tillåts. (Obs: Trombocyttransfusion administrerad ≤ 7 dagars screening för att höja trombocytantalet före behandling till ≥ 35 x 109/L är förbjudet.) b. Lever: Totalt bilirubin ≤ 1,5 den övre normalgränsen (ULN) eller ≤ 2,0 × ULN för deltagare med Gilberts syndrom, aspartattransaminas (AST) och alaninaminotransaminas (ALT) ≤ 3 × ULN. c. Njure: Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (uppskattat av Cockcroft-Gaults ekvation eller mätt med nuklearmedicinsk skanning eller 24-timmars urininsamling). deltagare som behöver hemodialys kommer att uteslutas.
7. Förväntad överlevnad på minst 4 månader.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 till 2.
9. Kvinnliga deltagare i fertil ålder och icke-sterila män måste utöva minst en av följande preventivmetoder med partner(er) under hela studien och i ≥ 3 månader efter avslutad studieläkemedel: total avhållsamhet från samlag, dubbelbarriär preventivmedel, intrauterin enhet eller hormonellt preventivmedel som initierats minst 3 månader före första dosen av studieläkemedlet.
10. Manliga deltagare får inte donera spermier från den initiala administreringen av studieläkemedlet förrän 180 dagar efter att läkemedlet avbrutits.

Viktiga uteslutningskriterier

Deltagare kommer inte att delta i studien av något av följande skäl:

1. Känt, aktivt, CNS-lymfom eller leukemi, med undantag för Cohorts 4.
2. Diagnos med Waldenströms makroglobulinemi (WM).
3. För PCNSL och SCNSL (kohorter 4): a. Kräver kortikosteroidbehandling > 16 mg dexametason dagligen eller motsvarande. b. Kortikosteroidbehandling ≤ 16 mg dexametason dagligen eller motsvarande vid studiestart, varifrån det, enligt utredarens uppfattning, förväntas att deltagaren inte kan minskas efter de första 4 veckorna av studiebehandlingen. c. Intraokulär PCNSL utan tecken på hjärnsjukdom. d. SCNSL tar aktivt emot behandling för extra-CNS-sjukdom. e. PCNSL som aktivt får samtidig lokal eller systemisk behandling för CNS-sjukdom.
4. Okontrollerad autoimmun hemolytisk anemi eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
5. Historik av stroke eller hjärnblödning inom 6 månader efter inskrivningen.
6. Historik av betydande kardiovaskulär sjukdom, definierad som: a. Kongestiv hjärtsvikt större än New York Heart Association (NYHA) klass II enligt NYHA funktionsklassificering. b. Instabil angina eller hjärtinfarkt med 6 månaders inskrivning. c. Allvarlig hjärtarytmi eller kliniskt signifikant EKG-avvikelse: korrigerad QT-våg (QTcF) > 480 msek baserat på Fridericias formel eller andra EKG-avvikelser inklusive andra gradens atrioventrikulärt block typ II, tredje gradens atrioventrikulärt block. Deltagare som har en pacemaker kommer att tillåtas att studera trots EKG-avvikelser eller oförmåga att beräkna QTc.
7. Allvarlig eller försvagande lungsjukdom (dyspné i vila, betydande andnöd, kongestiv obstruktiv lungsjukdom).
8. Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner på monoklonal antikroppsbehandling.
9. Tidigare Brutons tyrosinkinas (BTK)-hämmare eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling.
10. Alla sjukdomar eller tillstånd som enligt utredarens åsikt kan påverka säkerheten vid behandling eller utvärdering av studiens effektmått.
11. Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av allvarliga autoimmuna sjukdomar; dessa inkluderar men är inte begränsade till en historia av immunrelaterad neurologisk sjukdom, multipel skleros, autoimmun (demyeliniserande) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, bindvävssjukdomar, sklerodermi, inflammatorisk tarmsjukdom, Crohns sjukdom ulcerös kolit, autoimmun hepatit, toxisk epidermal nekrolys, Stevens-Johnsons syndrom eller kliniskt manifest antifosfolipidsyndrom. Obs: Deltagare får anmäla sig om de har vitiligo, eksem, diabetes mellitus typ I eller endokrina brister, inklusive tyreoidit som hanteras med ersättningshormoner inklusive fysiologiska doser av kortikosteroider. Deltagare med Sjögrens syndrom och psoriasis kontrollerade med topikal medicinering och deltagare med positiv serologi, såsom antinukleära antikroppar eller antityreoideaantikroppar, bör utvärderas med avseende på förekomst av målorganengagemang och potentiellt behov av systemisk behandling men bör i övrigt vara behöriga.
12. Ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 20 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet, förutom PCNSL och SCNSL. Obs: binjureprotesersättningsdoser ≤ 20 mg dagligen prednison eller motsvarande är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom; Deltagarna får använda topikala, okulära, intraartikulära, intranasala och inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
13. Historik av interstitiell lungsjukdom eller icke-infektiös pneumonit, förutom de som inducerats av strålbehandling.
14. Krav på läkemedel som starka cytokrom P450 (CYP)3A-hämmare eller inducerare.
15. Vaccination med ett levande vaccin inom 28 dagar efter påbörjad behandling.
16. En kandidat för hematopoetisk stamcellstransplantation. Deltagare utesluts om de hade fått en allogen stamcellstransplantation inom 6 månader eller har aktiv transplantat-mot-värd-sjukdom som kräver pågående immunsuppression.
17. Deltog i någon prövningsläkemedelsstudie inom 28 dagar eller inte återhämtat sig från toxicitet av någon tidigare kemoterapi till grad ≤ 1.
18. Historik av andra aktiva maligniteter inom 2 år efter att studien påbörjats, med undantag för adekvat behandlat in-situ karcinom i livmoderhalsen; lokaliserat basalcells- eller skivepitelcancer i huden; eller tidigare malignitet begränsad och behandlad lokalt (kirurgi eller annan modalitet) med kurativ avsikt.
19. Större operation under de senaste 4 veckorna före den första dagen av screening.
20. Aktiv och symtomatisk svamp-, bakterie- och/eller virusinfektion; humant T-cellslymfotropt virus typ 1 seropositiv status.
21. Humant immunbristvirus (HIV) infektion, eller aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] upptäckt. • Serologiska markörer för hepatit B/C och viral belastning kommer att testas vid screening. Hepatit B-testningen inkluderar HBsAg, HBcAb och HBsAb samt hepatit B-virus (HBV) DNA genom polymeraskedjereaktion (PCR) om deltagaren är negativ för HBsAg men HBcAb-positiv (oavsett HBsAb-status). Hepatit C-testningen inkluderar antikropp mot hepatit C-virus (HCV) såväl som HCV-RNA genom PCR om deltagaren är HCV-antikroppspositiv. Deltagare med positivt HBsAg och/eller påvisbar nivå av HBV-DNA eller påvisbar nivå av HCV-RNA (≥ 15 IE/ml) är inte berättigade. Deltagare som är negativa för HBsAg, HBcAb-positiva och HBV-DNA-negativa måste genomgå HBV-DNA-screening varje månad med PCR. Deltagare som är positiva för HCV-antikropp men negativa för HCV-RNA (definierad som < 15 IE) måste genomgå månatlig HCV-RNA-screening.
22. Oförmåga att följa studieprocedurer.
23. Gravida eller ammande kvinnor.
24. Män eller kvinnor i fertil ålder som vägrar att använda en adekvat åtgärd av preventivmedel, såvida de inte har en tidigare medicinsk historia av kirurgisk sterilisering.
25. Tar för närvarande eller planerar att ta CNS-penetrantbehandling såsom tiotepa, cytarabin eller partiellt CNS-penetrerande medel som är kända för att vara aktiva i lymfoida tumörer, såsom rituximab.
26. Har tagit eller planerar att ta någon kemoterapi, immunterapi (t.ex. interleukin, interferon, tymoxin) eller någon undersökningsterapi för att behandla leukemi eller lymfom inom 28 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är kortast) efter den första studieläkemedlets administrering, inklusive CNS-penetrerande medel.

OBS: Andra protokolldefinierade kriterier för inkludering/uteslutning kan gälla.