Zanubrutinibe (BGB-3111) em combinação com tislelizumabe (BGB-A317) em participantes com malignidades de células B

Principais Critérios de Inclusão

Os participantes podem ser inseridos no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:

1. Escalonamento de dose para os níveis de dose 1, 2 e 3: participantes com malignidade linfoide B recidivante ou refratária definida pela classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) após pelo menos 1 linha de terapia, sem terapia de maior prioridade disponível, incluindo leucemia linfocítica crônica (CLL)/linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma de células do manto (MCL), linfoma folicular (FL), linfoblasto humano cultivado (HCL), linfoma de zona marginal (MZL), células B de centro não germinativo (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, FL transformada e transformação de Richter (NOTA: participantes com WM são excluídos da inscrição a partir da Emenda 3).
2. Expansão da dose para Coortes 1 a 4: participantes com qualquer uma das seguintes neoplasias linfoides recidivantes ou refratárias classificadas pela OMS que receberam pelo menos 1 linha anterior de terapia padrão: a. Coorte 1: GCB DLBCL, com célula de origem definida por imuno-histoquímica ou perfil de expressão gênica. b. Coorte 2: DLBCL não GCB, com célula de origem definida por imuno-histoquímica ou perfil de expressão gênica. os participantes que se transformaram em DLBCL de outra histologia podem ser inscritos na Coorte 3. c. Coorte 3: Malignidade linfoide transformada, incluindo, entre outros: i. Transformação de grandes células da leucemia linfocítica crônica (transformação de Richter). ii. Transformação de grandes células de outro linfoma não Hodgkin indolente classificado pela OMS, incluindo FL ou MZL. d. Coorte 4: Linfoma primário do sistema nervoso central (PCNSL) confirmado histologicamente ou linfoma secundário do sistema nervoso central (SCNSL) de origem mamária ou testicular: i. Deve ser capaz de tolerar punção lombar e/ou punções Ommaya. ii. Deve ter recebido pelo menos 1 terapia anterior dirigida ao sistema nervoso central (SNC). iii. Presença de doença do parênquima cerebral e/ou leptomeníngea.
3. Idade ≥ 18 anos, capaz e disposta a fornecer consentimento informado por escrito e a cumprir o protocolo do estudo.
4. Doença mensurável para linfoma não-Hodgkin definida como ≥ 1 lesão nodal que é > 15 mm no diâmetro mais longo e pode ser medida com precisão em pelo menos 2 dimensões com tomografia computadorizada (TC) ou ≥ 1 lesão extranodal que é > 10 mm no maior diâmetro e pode ser medido com precisão em pelo menos 2 dimensões com tomografia computadorizada, exceto para PCNSL ou SCNSL.
5. Os participantes com uma lesão tumoral acessível devem concordar com uma biópsia do tumor na triagem e outra antes da administração do medicamento no Ciclo 1 Dia 8, idealmente retirada da mesma lesão tumoral, para análise de biomarcadores (até os primeiros 12 participantes qualificados), exceto para PCNSL. Além disso, os participantes com DLBCL devem ter tecido tumoral de arquivo ou concordar com uma biópsia do tumor para confirmação do subtipo DLBCL.
6. Parâmetros laboratoriais conforme especificado abaixo: a. Hematológicos: Contagem de plaquetas ≥ 50 × 109/L; contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 × 109 células/L; participantes com neutrófilos < 1,0 × 109/L, a menos que as citopenias sejam um resultado direto de leucemia ativa ou linfoma, caso em que contagem de plaquetas ≥ 35 × 109/L, contagem absoluta de neutrófilos ≥ 0,75 × 109/L são permitidos. (Nota: A transfusão de plaquetas administrada ≤ 7 dias de triagem para aumentar a contagem de plaquetas pré-tratamento para ≥ 35 x 109/L é proibida.) b. Hepático: bilirrubina total ≤ 1,5 o limite superior do normal (LSN) ou ≤ 2,0 × LSN para participantes com síndrome de Gilbert, aspartato transaminase (AST) e alanina aminotransaminase (ALT) ≤ 3 × LSN. c. Renal: Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min (conforme estimado pela equação de Cockcroft-Gault ou medido por varredura de medicina nuclear ou coleta de urina de 24 horas). participantes que necessitam de hemodiálise serão excluídos.
7. Sobrevida prevista de pelo menos 4 meses.
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 2.
9. Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e homens não estéreis devem praticar pelo menos 1 dos seguintes métodos de controle de natalidade com o(s) parceiro(s) durante todo o estudo e por ≥ 3 meses após a descontinuação do medicamento do estudo: abstinência total de relações sexuais, contracepção de barreira dupla, intrauterina dispositivo ou contraceptivo hormonal iniciado pelo menos 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo.
10. Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma da administração inicial do medicamento do estudo até 180 dias após a descontinuação do medicamento.

Critérios de Exclusão de Chave

Os participantes não serão incluídos no estudo por qualquer um dos seguintes motivos:

1. Linfoma ou leucemia do SNC ativo conhecido, exceto para Coortes 4.
2. Diagnóstico com macroglobulinemia de Waldenstrom (WM).
3. Para PCNSL e SCNSL (Coortes 4): a. Necessita de corticoterapia > 16 mg de dexametasona diariamente ou equivalente. b. Terapia com corticosteroides ≤ 16 mg de dexametasona diariamente ou equivalente na entrada do estudo, da qual, na opinião do investigador, espera-se que o participante não possa ser reduzido gradualmente após as primeiras 4 semanas de tratamento do estudo. c. PCNSL intraocular sem evidência de doença cerebral. d. SCNSL recebendo ativamente tratamento para doença extra-SNC. e. PCNSL recebendo ativamente terapia local ou sistêmica concomitante para doença do SNC.
4. Anemia hemolítica autoimune não controlada ou púrpura trombocitopênica idiopática.
5. História de acidente vascular cerebral ou hemorragia cerebral dentro de 6 meses após a inscrição.
6. História de doença cardiovascular significativa, definida como: a. Insuficiência cardíaca congestiva superior à classe II da New York Heart Association (NYHA) de acordo com a classificação funcional da NYHA. b. Angina instável ou infarto do miocárdio com 6 meses de inscrição. c. Arritmia cardíaca grave ou anormalidade de ECG clinicamente significativa: onda QT corrigida (QTcF) > 480 ms com base na fórmula de Fridericia ou outras anormalidades de ECG, incluindo bloqueio atrioventricular de segundo grau tipo II, bloqueio atrioventricular de terceiro grau. Os participantes que possuem marca-passo poderão participar do estudo, apesar das anormalidades do ECG ou da incapacidade de calcular o QTc.
7. Doença pulmonar grave ou debilitante (dispneia em repouso, falta de ar significativa, doença pulmonar obstrutiva congestiva).
8. História de reações alérgicas ou anafiláticas graves à terapia com anticorpos monoclonais.
9. Tratamento anterior com inibidor de tirosina quinase (BTK) de Bruton ou anti-PD-1/anti-PD-L1.
10. Qualquer doença ou condição que, na opinião do investigador, possa afetar a segurança do tratamento ou a avaliação de qualquer desfecho do estudo.
11. Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes graves; estes incluem, mas não estão limitados a, uma história de doença neurológica relacionada ao sistema imunológico, esclerose múltipla, neuropatia autoimune (desmielinizante), síndrome de Guillain-Barre, miastenia gravis lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doenças do tecido conjuntivo, esclerodermia, doença inflamatória intestinal, doença de Crohn , colite ulcerativa, hepatite autoimune, necrólise epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson ou síndrome antifosfolípide clinicamente manifesta. Nota: Os participantes podem se inscrever se tiverem vitiligo, eczema, diabetes mellitus tipo I ou deficiências endócrinas, incluindo tireoidite tratada com hormônios de reposição, incluindo doses fisiológicas de corticosteróides. Participantes com síndrome de Sjögren e psoríase controlada com medicação tópica e participantes com sorologia positiva, como anticorpos antinucleares ou anticorpos antitireoidianos, devem ser avaliados quanto à presença de envolvimento de órgãos-alvo e potencial necessidade de tratamento sistêmico, mas devem ser elegíveis.
12. Uma condição que requer tratamento sistêmico com corticosteroides (> 20 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo, exceto para PCNSL e SCNSL. Nota: doses de reposição adrenal ≤ 20 mg diários de prednisona ou equivalentes são permitidas na ausência de doença autoimune ativa; Os participantes estão autorizados a usar corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima).
13. História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa, exceto aquelas induzidas por radioterapia.
14. Exigência de medicamentos que sejam fortes inibidores ou indutores do citocromo P450 (CYP)3A.
15. Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias após o início do tratamento.
16. Um candidato para transplante de células-tronco hematopoiéticas. Os participantes são excluídos se tiverem recebido um transplante alogênico de células-tronco dentro de 6 meses ou tiverem doença ativa do enxerto contra o hospedeiro que exija imunossupressão contínua.
17. Participou de qualquer estudo de medicamento experimental em 28 dias ou não se recuperou da toxicidade de qualquer quimioterapia anterior para Grau ≤ 1.
18. História de outras malignidades ativas dentro de 2 anos da entrada no estudo, com exceção de carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado; carcinoma basocelular ou espinocelular localizado da pele; ou malignidade anterior confinada e tratada localmente (cirurgia ou outra modalidade) com intenção curativa.
19. Cirurgia de grande porte nas últimas 4 semanas antes do primeiro dia de triagem.
20. Infecção fúngica, bacteriana e/ou viral ativa e sintomática; status soropositivo do vírus linfotrópico de células T humanas tipo 1.
21. Infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite B ativa (por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou hepatite C (por exemplo, vírus da hepatite C [HCV] ácido ribonucleico [RNA] detectado. • Marcadores sorológicos de hepatite B/C e carga viral serão testados na triagem. O teste de hepatite B inclui HBsAg, HBcAb e HBsAb, bem como DNA do vírus da hepatite B (HBV) por reação em cadeia da polimerase (PCR) se o participante for negativo para HBsAg, mas positivo para HBcAb (independentemente do status de HBsAb). O teste de hepatite C inclui anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV), bem como RNA do HCV por PCR, se o participante for positivo para anticorpos contra o HCV. Participantes com HBsAg positivo e/ou nível detectável de HBV DNA ou nível detectável de HCV RNA (≥ 15 UI/mL) não são elegíveis. Participantes negativos para HBsAg, HBcAb positivo e HBV DNA negativo devem passar por triagem mensal de HBV DNA por PCR. Os participantes positivos para anticorpos do VHC, mas negativos para o ARN do VHC (definido como < 15 UI) devem ser submetidos a rastreio mensal do ARN do VHC.
22. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
23. Mulheres grávidas ou amamentando.
24. Homens ou mulheres em idade fértil que se recusam a usar uma medida adequada de contracepção, a menos que tenham histórico médico de esterilização cirúrgica.
25. Atualmente tomando ou planeja tomar terapia penetrante do SNC, como tiotepa, citarabina ou agentes penetrantes parcialmente do SNC conhecidos por serem ativos em tumores linfóides, como rituximabe.
26. Fez ou planeja fazer qualquer quimioterapia, imunoterapia (por exemplo, interleucina, interferon, timoxina) ou qualquer terapia experimental para tratar leucemia ou linfoma dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas (o que for menor) da primeira administração do medicamento do estudo, incluindo Agentes penetrantes do SNC.

NOTA: Outros critérios de inclusão/exclusão definidos pelo protocolo podem ser aplicados.