Zanubrutinib (BGB-3111) i kombination med Tislelizumab (BGB-A317) hos deltagere med B-celle malignitet

Nøgle inklusionskriterier

Deltagere kan kun deltage i undersøgelsen, hvis de opfylder alle følgende kriterier:

1. Dosiseskalering for dosisniveau 1, 2 og 3: deltagere med recidiverende eller refraktær World Health Organization (WHO) klassifikationsdefineret B-lymfoid malignitet efter mindst 1 behandlingslinje, uden behandling med højere prioritet tilgængelig, inklusive kronisk lymfatisk leukæmi (CLL)/lille lymfocytisk lymfom (SLL), kappecellelymfom (MCL), follikulært lymfom (FL), humant dyrket lymfoblast (HCL), Marginal zone lymfom (MZL), non-germinal center B-celle (GCB) DLBCL, GCB DLBCL, transformeret FL, og Richters transformation (BEMÆRK: deltagere med WM er udelukket fra tilmelding fra ændringsforslag 3).
2. Dosisudvidelse for kohorte 1 til 4: deltagere med en af ​​følgende recidiverende eller refraktære WHO-klassificerede lymfoide maligniteter, som har modtaget mindst 1 tidligere linje af standardbehandling: a. Kohorte 1: GCB DLBCL, med oprindelsescelle defineret ved enten immunhistokemi eller genekspressionsprofilering. b. Kohorte 2: ikke-GCB DLBCL, med oprindelsescelle defineret ved enten immunhistokemi eller genekspressionsprofilering. deltagere, der er transformeret til DLBCL fra en anden histologi, kan tilmeldes kohorte 3. c. Kohorte 3: Transformeret lymfoid malignitet, inklusive men ikke begrænset til: i. Storcelletransformation af kronisk lymfatisk leukæmi (Richters transformation). ii. Stor celletransformation af andre WHO-klassificerede indolente non-Hodgkins lymfomer, herunder FL eller MZL. d. Kohorte 4: Histologisk bekræftet primært centralnervesystem lymfom (PCNSL) eller sekundært centralnervesystem lymfom (SCNSL) af bryst eller testikel oprindelse: i. Skal kunne tåle lumbalpunktur og/eller Ommaya-tap. ii. Skal have modtaget mindst 1 tidligere behandling rettet mod centralnervesystemet (CNS). iii. Tilstedeværelse af hjerneparenkymal og/eller leptomeningeal sygdom.
3. Alder ≥ 18 år, i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke og til at overholde undersøgelsesprotokollen.
4. Målbar sygdom for non-Hodgkin lymfom defineret som ≥ 1 nodal læsion, der er > 15 mm i den længste diameter og kan måles nøjagtigt i mindst 2 dimensioner med computertomografi (CT) scanning eller ≥ 1 ekstra-nodal læsion, der er > 10 mm i den længste diameter og kan måles nøjagtigt i mindst 2 dimensioner med CT-scanning, bortset fra PCNSL eller SCNSL.
5. Deltagere med en tilgængelig tumorlæsion skal acceptere en tumorbiopsi ved screening og en anden før lægemiddeladministrationen på cyklus 1 dag 8, ideelt taget fra den samme tumorlæsion, til biomarkøranalyse (op til de første 12 kvalificerede deltagere), bortset fra PCNSL. Derudover skal deltagere med DLBCL have arkivtumorvæv eller acceptere en tumorbiopsi til bekræftelse af DLBCL-subtypen.
6. Laboratorieparametre som specificeret nedenfor: a. Hæmatologisk: Blodpladeantal ≥ 50 × 109/L; absolut neutrofiltal ≥ 1,0 × 109 celler/L; deltagere med neutrofiler < 1,0 × 109/L, medmindre cytopenier er et direkte resultat af aktiv leukæmi eller lymfom, i hvilket tilfælde blodpladetal ≥ 35 × 109/L, absolut neutrofiltal ≥ 0,75 × 109/L er tilladt. (Bemærk: Blodpladetransfusion administreret ≤ 7 dages screening for at hæve trombocyttallet før behandling til ≥ 35 x 109/L er forbudt.) b. Hepatisk: Total bilirubin ≤ 1,5 den øvre grænse for normal (ULN) eller ≤ 2,0 × ULN for deltagere med Gilbert syndrom, aspartattransaminase (AST) og alaninaminotransaminase (ALT) ≤ 3 × ULN. c. Nyre: Kreatininclearance ≥ 30 ml/min (som estimeret ved Cockcroft-Gault-ligningen eller målt ved nuklearmedicinsk scanning eller 24-timers urinopsamling). deltagere, der har behov for hæmodialyse, vil blive udelukket.
7. Forventet overlevelse på mindst 4 måneder.
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 2.
9. Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og ikke-sterile mænd skal praktisere mindst 1 af følgende præventionsmetoder med partner(e) gennem hele undersøgelsen og i ≥ 3 måneder efter seponering af studielægemidlet: total afholdenhed fra samleje, dobbeltbarriere prævention, intrauterin enhed eller hormonelt præventionsmiddel påbegyndt mindst 3 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
10. Mandlige deltagere må ikke donere sæd fra den indledende indgivelse af forsøgslægemiddel før 180 dage efter lægemiddelophør.

Nøgleudelukkelseskriterier

Deltagerne vil ikke blive optaget i undersøgelsen af ​​nogen af ​​følgende årsager:

1. Kendt, aktivt, CNS-lymfom eller leukæmi, undtagen kohorter 4.
2. Diagnose med Waldenstroms makroglobulinæmi (WM).
3. For PCNSL og SCNSL (kohorter 4): a. Kræver kortikosteroidbehandling > 16 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende. b. Kortikosteroidbehandling ≤ 16 mg dexamethason dagligt eller tilsvarende ved studiestart, hvorfra det efter investigators vurdering forventes, at deltageren ikke kan nedtrappes efter de første 4 ugers undersøgelsesbehandling. c. Intraokulær PCNSL uden tegn på hjernesygdom. d. SCNSL modtager aktivt behandling for ekstra-CNS sygdom. e. PCNSL, der aktivt modtager samtidig lokal eller systemisk behandling for CNS-sygdom.
4. Ukontrolleret autoimmun hæmolytisk anæmi eller idiopatisk trombocytopeni purpura.
5. Anamnese med slagtilfælde eller hjerneblødning inden for 6 måneder efter tilmelding.
6. Anamnese med betydelig kardiovaskulær sygdom, defineret som: a. Kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II i henhold til NYHA funktionsklassifikationen. b. Ustabil angina eller myokardieinfarkt med 6 måneders indskrivning. c. Alvorlig hjertearytmi eller klinisk signifikant EKG-abnormitet: korrigeret QT-bølge (QTcF) > 480 msek baseret på Fridericias formel eller andre EKG-abnormiteter inklusive andengrads atrioventrikulær blok type II, tredjegrads atrioventrikulær blokering. Deltagere, der har en pacemaker, får lov til at studere på trods af EKG-abnormiteter eller manglende evne til at beregne QTc.
7. Alvorlig eller invaliderende lungesygdom (dyspnø i hvile, betydelig åndenød, kongestiv obstruktiv lungesygdom).
8. Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner på monoklonalt antistofbehandling.
9. Tidligere Brutons tyrosinkinase (BTK)-hæmmer eller anti-PD-1/anti-PD-L1-behandling.
10. Enhver sygdom eller tilstand, som efter investigatorens mening kan påvirke sikkerheden ved behandling eller evaluering af et hvilket som helst studie-endepunkt.
11. Aktive autoimmune sygdomme eller historie med alvorlige autoimmune sygdomme; disse omfatter, men er ikke begrænset til, en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom, Crohn's , ulcerøs colitis, autoimmun hepatitis, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom eller klinisk manifest antiphospholipidsyndrom. Bemærk: Deltagere har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, eksem, type I-diabetes mellitus eller endokrine mangler, herunder thyroiditis behandlet med erstatningshormoner, herunder fysiologiske doser af kortikosteroider. Deltagere med Sjögrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og deltagere med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer eller antithyroidantistoffer, bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling, men bør ellers være kvalificerede.
12. En tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet, undtagen PCNSL og SCNSL. Bemærk: Adrenal erstatningsdoser ≤ 20 mg dagligt prednison eller tilsvarende er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; Deltagerne har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption).
13. Anamnese med interstitiel lungesygdom eller ikke-infektiøs pneumonitis, undtagen dem, der er induceret af strålebehandling.
14. Krav til medicin, der er stærke cytochrom P450 (CYP)3A-hæmmere eller -inducere.
15. Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage efter påbegyndelse af behandlingen.
16. En kandidat til hæmatopoietisk stamcelletransplantation. Deltagerne er udelukket, hvis de havde modtaget en allogen stamcelletransplantation inden for 6 måneder eller har aktiv graft-versus-host-sygdom, der kræver igangværende immunsuppression.
17. Deltog i ethvert afprøvende lægemiddelstudie inden for 28 dage eller ikke restitueret efter toksicitet fra tidligere kemoterapi til grad ≤ 1.
18. Anamnese med andre aktive maligniteter inden for 2 år efter studiestart, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i cervix; lokaliseret basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden; eller tidligere malignitet begrænset og behandlet lokalt (kirurgi eller anden modalitet) med helbredende hensigt.
19. Større operation inden for de seneste 4 uger før den første dag for screening.
20. Aktiv og symptomatisk svampe-, bakteriel og/eller virusinfektion; human T-celle lymfotropisk virus type 1 seropositiv status.
21. Human immundefektvirus (HIV) infektion eller aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] påvist. • Serologiske markører for hepatitis B/C og viral belastning vil blive testet ved screening. Hepatitis B-testen inkluderer HBsAg, HBcAb og HBsAb samt hepatitis B-virus (HBV) DNA ved polymerasekædereaktion (PCR), hvis deltageren er negativ for HBsAg, men HBcAb positiv (uanset HBsAb-status). Hepatitis C-testen omfatter hepatitis C-virus (HCV)-antistof samt HCV-RNA ved PCR, hvis deltageren er HCV-antistofpositiv. Deltagere med positivt HBsAg og/eller påvisbart niveau af HBV-DNA eller påvisbart niveau af HCV-RNA (≥ 15 IE/mL) er ikke kvalificerede. Deltagere, der er negative for HBsAg, HBcAb-positive og HBV-DNA-negative, skal gennemgå månedlig HBV-DNA-screening ved PCR. Deltagere, der er positive for HCV-antistof, men negative for HCV-RNA (defineret som < 15 IE), skal gennemgå månedlig HCV-RNA-screening.
22. Manglende evne til at overholde undersøgelsesprocedurer.
23. Gravide eller ammende kvinder.
24. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, der nægter at bruge en passende præventionsmetode, medmindre de har tidligere haft kirurgisk sterilisation.
25. I øjeblikket tager eller planlægger at tage CNS penetrant terapi såsom thiotepa, cytarabin eller delvis CNS penetrant midler, der vides at være aktive i lymfoide tumorer, såsom rituximab.
26. Har taget eller planlægger at tage nogen form for kemoterapi, immunterapi (f.eks. interleukin, interferon, thymoxin) eller en hvilken som helst undersøgelsesterapi til behandling af leukæmi eller lymfom inden for 28 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) efter den første administration af studielægemidlet, inklusive CNS penetrerende midler.

BEMÆRK: Andre protokoldefinerede inklusions-/eksklusionskriterier kan være gældende.